Toll様受容体ロジスティックスの分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 25253032
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
• 連携研究者: 斉藤 伸一郎 東京大学, 医科学研究所, 助教 (90361625)
• 研究期間 (年度): 2013-10-21 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 43,940千円 (直接経費: 33,800千円、間接経費: 10,140千円); 2015年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2014年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2013年度: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円)
• キーワード: 自然免疫 / Toll様受容体

研究成果の概要

Toll様受容体（TLR, Toll-like receptor）は、病原体成分を認識し、感染防御反応を誘導する。TLRは自己成分にも応答し、その制御破綻は様々な炎症病態を誘導する。本研究では、TLRの応答制御の分子基盤を解析した。その結果として、TLR応答にはTLRの細胞内移行が重要であるが、その分子基盤について解析し低分子量Gタンパク質の関与について解析した。また、TLRの細胞外ドメインのプロセシングのTLR応答における重要性、さらにDNAの認識において、DNA分解酵素DNase IIによる分解・プロセシングが重要であることも示した。TLR応答は様々なステップで制御されていることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Type I IFN Contributes to the Phenotype of Unc93b1D34A/D34A Mice by Regulating TLR7 Expression in B Cells and Dendritic Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukui R, Kanno A, Miyake K
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 196 号: 1 ページ: 416-427
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500071
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 8 senses degradation products of single-stranded RNA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanji H, Ohto U, Shibata T, Taoka M, Yamauchi Y, Isobe T, Miyake K,
  • 雑誌名: Nat Struct Mol Biol. 巻: 22 号: 2 ページ: 109-115
  • DOI: 10.1038/nsmb.2943
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cell-intrinsic expression of TLR9 in autoreactive B cells constrains BCR/TLR7-dependent responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nundel K, Green NM, Shaffer AL, Moody KL, Busto P, Eilat D, Miyake K, Oropallo MA, Cancro MP, Marshak-Rothstein A
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 194 号: 6 ページ: 2504-2512
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402425
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structural basis of CpG and inhibitory DNA recognition by Toll-like receptor 9. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohto, U., Shibata, T., Tanji, H., Krayukhina, E., Uchiyama, S., Miyake, K., and Shimizu, T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 520 号: 7549 ページ: 702-705
  • DOI: 10.1038/nature14138
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNase II-dependent DNA digestion is required for DNA sensing by TLR9 (2015)
  • 著者名/発表者名: Chan MP, Onji M, Fukui R, Kawane K, Shibata T, Saitoh SI, Ohto U, Shimizu T, Barber GN, *Miyake K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 5853-5853
  • DOI: 10.1038/ncomms6853
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting cell surface TLR7 for therapeutic intervention in autoimmune diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Tanimura N, Ishizaki M, Ohko K, Motoi Y, Onji M, Fukui R, Shimozato T, Yamamoto K, Shibata T, Sano S, Sugahara-Tobinai A, Takai T, Ohto U, Shimizu T, Saitoh S, Miyake K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 6119-6119
  • DOI: 10.1038/ncomms7119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucolipin 1 positively regulates TLR7 responses in dendritic cells by facilitating RNA transportation to lysosomes (2015)
  • 著者名/発表者名: Li X, Saitoh S, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K.
  • 雑誌名: International immunology 巻: 27 号: 2 ページ: 83-94
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipopeptides are signaled by Toll-like receptor 1, 2, and 6 in endolysosomes (2014)
  • 著者名/発表者名: Motoi Y, Shibata T, Takahashi K, Kanno A, Murakami Y, Xiaobing L, Kasahara T, *Miyake K
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 26 号: 10 ページ: 563-573
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu054
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of the Cleaved N-Terminal TLR3 Fragment and Cell Surface TLR3 in Double-Stranded RNA Sensing (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Fukui R, Motoi Y, Kanno A, Shibata T, Tanimura N, Saitoh SI, *Miyake K
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 193 ページ: 5208-5217
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An essential role for the N-terminal fragment of Toll-like receptor 9 in DNA sensing (2013)
  • 著者名/発表者名: Onji M, Kanno A, Saitoh S, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Lamichhane A, Sato S, Kiyono H, Yamamoto K, Miyake K
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 4 号: 1 ページ: 1949-1949
  • DOI: 10.1038/ncomms2949
  • NAID: 120005359107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocytosis-free DNA sensing by cell surface TLR9 in neutrophils: Rapid defense with autoimmune risks (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Onji M
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 43 号: 8 ページ: 2006-2009
  • DOI: 10.1002/eji.201343882
  • 査読あり
• [学会発表] Toll様受容体によるRNA認識におけるRNAプロセシングの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介
  • 学会等名: 第88回日本生化学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド (兵庫県 神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Innate Immune Response to nucleic acids in inflammatory disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: the 63rd annual meeting of the Japanese Association of Dental Research
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県 福岡市）
  • 年月日: 2015-10-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of Nucleic acid processing in nucleic acid sensing by Toll-like receptors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: Toll 2015
  • 発表場所: Marbella, Spain
  • 年月日: 2015-09-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nucleic Acid recognition by Toll-like receptors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: National Institute of Chemistry meeting in slovenia
  • 発表場所: Ljubjana, Slovenia
  • 年月日: 2015-06-24
  • 招待講演
• [学会発表] Nucleic acid recognition by Toll-like receptors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: Innate Immunity Day, University of Massachusetts
  • 発表場所: Worcester, USA
  • 年月日: 2015-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] Toll様受容体の活性制御機構とその破綻 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介
  • 学会等名: 第9回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 岡山大学鹿田キャンパス
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms regulating nucleic acid sensing Toll-like receptors (2014)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介
  • 学会等名: 第13回国際エンドトキシン自然免疫学会
  • 発表場所: ソルトレークシティー 米国
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-25
  • 招待講演
• [学会発表] Toll様受容体による核酸認識の制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Toll様受容体の活性制御機構とその破綻 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介
  • 学会等名: 日本乾癬学会
  • 発表場所: 高知市文化プラザ カルポート
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms regulating Nucleic acid-sensing Toll-like receptors (2014)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介
  • 学会等名: 日本リウマチ学会
  • 発表場所: 新高輪プリンスホテル
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-25
  • 招待講演