腎障害時の臓器間臓器内恒常性機構と幹細胞分化誘導タイミングにおける分子時計の役割

• 研究課題/領域番号: 25253038
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 大戸 茂弘 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00223884)
• 研究分担者: 小柳 悟 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (60330932) ; 松永 直哉 (門田 直哉 / 松永 直哉(門田直哉) / 門田直哉) 九州大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (10432915)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 44,980千円 (直接経費: 34,600千円、間接経費: 10,380千円); 2015年度: 13,390千円 (直接経費: 10,300千円、間接経費: 3,090千円); 2014年度: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円); 2013年度: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
• キーワード: 薬学 / 腎障害 / 恒常性 / 幹細胞 / 分子時計

研究成果の概要

慢性腎臓病(CKD)の合併症を発症させる機構は未だ明らかにされていない。本研究では、CKD時に上昇したTGF-βが、分子時計を変容させ、腎線維化促進に加え、肝障害を併発させることを突き止めた。また肝代謝異常で上昇したレチノールが、腎障害を増強させることを明らかにした。さらに細胞分化に関わりリズミカルに振動する細胞周期制御因子が腎臓の炎症に関与していることを明らかにした。それを標的とした化合物を探索し、創薬の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Different roles of negative and positive components of the circadian clock in oncogene-induced neoplastic transformation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katamune C, Koyanagi S, Shiromizu S, Matsunaga N, Shimba S, Shibata S, Ohdo S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Circadian Clock in a Mouse Colon Tumor Regulates Intracellular Iron Levels to Promote Tumor Progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okazaki F, Matsunaga N, Okazaki H, Azuma H, Hamamura K, Tsuruta A, Tsurudome Y, Ogino T, Hara Y, Suzuki T, Hyodo K, Ishihara H, Kikuchi H, To H, Aramaki H, Koyanagi S, Ohdo S
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 291 号: 13 ページ: 7017-7028
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.713412
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alterations of Hepatic Metabolism in Chronic Kidney Disease via D-box-binding Protein Aggravate the Renal Dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamamura K, Matsunaga N, Ikeda E, Kondo H, Ikeyama H, Tokushige K, Itcho K, Furuichi Y, Yoshida Y, Matsuda M, Yasuda K, Doi A, Yokota Y, Amamoto T, Aramaki H, Irino Y, Koyanagi S, Ohdo S.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 291 号: 10 ページ: 4913-4927
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.696930
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of peroxisome proliferator-activated receptor-α activity by bile acids causes circadian changes in the intestinal expression of Octn1/Slc22a4 in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wada E, Koyanagi S, Kusunose N, Akamine T, Masui H, Hashimoto H, Matsunaga N, Ohdo S.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 87 号: 2 ページ: 314-322
  • DOI: 10.1124/mol.114.094979
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bile acid-regulated peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα) activity underlies circadian expression of intestinal peptide absorption transporter PepT1/Slc15a1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamura A, Koyanagi S, Dilxiat A, Kusunose N, Chen JJ, Matsunaga N, Shibata S, Ohdo S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289(36) 号: 36 ページ: 25296-25305
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.577023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 24-Hour Rhythm of Aquaporin-3 Function in the Epidermis Is RegUlated by Molecular Clocks (2014)
  • 著者名/発表者名: Naoya Matsunaga, Kazufumi Itcho, Kengo Hamamura, Eriko Ikeda, Hisako Ikeyama, Yoko Furuichi, Miyako Watanabe, Satoru Koyanagi, Shigehiro Ohdo
  • 雑誌名: Joumal of lnvestigative Dermatology 巻: (印刷中) 号: 6 ページ: 1636-1644
  • DOI: 10.1038/jid.2014.13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal circadian clock regulates the dosing-time dependency of cisplatin-induced nephrotoxicity in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Koyanagi S, Tsurudome Y, Kanemitsu T, Matsunaga N, Ohdo S.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 85 号: 5 ページ: 715-722
  • DOI: 10.1124/mol.113.089805
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Circadian regulation of mTOR by the ubiquitin pathway in renal cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, H., Matsunaga, N., Fujioka, T., Okazaki, F., Akagawa, Y., Tsurudome, Y., Ono, M,. Kuwano, M., Koyanagi, S., and Ohdo, S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 号: 2 ページ: 543-551
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3241
  • 査読あり
• [学会発表] がん細胞の薬剤感受性の概日リズム制御メカニズムと投薬のタイミング. (2013)
  • 著者名/発表者名: 大戸茂弘、小柳悟、松永直哉
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Chronopharmacological aspects of transporters (2013)
  • 著者名/発表者名: 大戸茂弘、小柳悟、松永直哉
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第28回年会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演