もやもや病の分子病態の解明とその成果に基づく予防・創薬事業

• 研究課題/領域番号: 25253047
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 疫学・予防医学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小泉 昭夫 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50124574)
• 研究分担者: 曽根 正勝 京都大学, 大学院医学研究科, 特定准教授 (40437207) ; 宮本 享 京都大学, 大学院医学研究科, 教授 (70239440) ; 高木 康志 京都大学, 大学院医学研究科, 准教授 (40312227) ; 土生 敏行 武庫川女子大学, 生活環境学部, 准教授 (70346071) ; 山崎 悟 独立行政法人国立循環器病研究センター, 細胞生物学部, 室長 (70348796) ; 原田 浩二 京都大学, 大学院医学研究科, 准教授 (80452340) ; 人見 敏明 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (90405275)
• 研究期間 (年度): 2013-10-21 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 43,940千円 (直接経費: 33,800千円、間接経費: 10,140千円); 2015年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円); 2014年度: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2013年度: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円)
• キーワード: 分子遺伝疫学 / 予防医学 / 社会医学 / 衛生学 / 医歯薬学

研究成果の概要

世界に先駆けもやもや病の感受性遺伝子・RNF213を見出し、その血管形成に関わることを見出した。またアジアにおいてR4810K多型が創始者変異であることを見出した。これら成果の上に立ち、以下検討した。臨床研究では、R4810Kはもやもや病に合併することの多い虚血性心疾患の発症リスクを高めることを証明した。動物実験においては、血管内皮細胞にR4757K(R4810Kのオーソログ変異)を高発現させると低酸素曝露で脳血管新生が抑制されることを、遺伝子改変マウスで見出した。さらに創薬標的として、RNF213のAAA-ATPase moduleの内、A　moduleの競合分子が有効であることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] A new horizon of moyamoya disease and associated health risks explored through RNF213. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Kobayashi H, Hitomi T, Harada KH, Habu T, Youssefian S.
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med. 巻: 21(2) 号: 2 ページ: 55-70
  • DOI: 10.1007/s12199-015-0498-7
  • NAID: 120005973383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early onset of moyamoya syndrome in a Down syndrome patient with the genetic variant RNF213 p.R4810K (2015)
  • 著者名/発表者名: Pin Fee Chong, Reina Ogata, Hatasu Kobayashi, Akio Koizumi, Ryutaro Kira
  • 雑誌名: Brain Dev. Available 巻: Available online 号: 8 ページ: 822-4
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.12.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical and Functional Characterization of RNF213 (Mysterin) R4810K, a Susceptibility Mutation of Moyamoya Disease, in Angiogenesis In Vitro and In Vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Matsuda Y, Hitomi T, Okuda H, Shioi H, Matsuda T, Imai H, Sone M, Taura D, Harada KH, Habu T, Takagi Y, Miyamoto S, Koizumi A.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 30;4(7) 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.115.002146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The importance of molecular diagnosis in the accurate diagnosis of systemic carnitine deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitomi T, Matsuura N, Shigematsu Y, Okano Y, Shinozaki E, Kawai M, Kobayashi H, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: Journal of Genetics 巻: 94（1） 号: 1 ページ: 147-150
  • DOI: 10.1007/s12041-015-0486-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Study of Intracranial Aneurysms (2015)
  • 著者名/発表者名: Yan JX, Hitomi T, Takenaka K, Kato M, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 46(3) 号: 3 ページ: 620-626
  • DOI: 10.1161/strokeaha.114.007286
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Integrative Study of the Genetic, Social and Environmental Determinants of Chronic Kidney Disease Characterized by Tubulointerstitial Damages in the North Central Region of Sri Lanka (2014)
  • 著者名/発表者名: Nanayakkara, S., Senevirathna, S., Abeysekera, T., Chandrajith, R., Ratnatunga, N., Gunarathne, E., Yan, J., Hitomi, T., Muso, E., Komiya, T., Harada, K., Liu, W., Kobayashi, H., Okuda, H., Sawatari, H., Matsuda, F., Yamada, R., Watanabe, T., Miyataka, H., Himeno, S., Koizumi, A.
  • 雑誌名: ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ 巻: 56 号: 1 ページ: 28-38
  • DOI: 10.1539/joh.13-0172-OA
  • NAID: 130004848049
  • ISSN: 1341-9145, 1348-9585
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1. Pcf1, a large subunit of CAF-1, required for maintenance of checkpoint kinase Cds1 activity (2014)
  • 著者名/発表者名: Kunoh T and Habu T.
  • 雑誌名: Springer Plus 巻: 3:30 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1186/2193-1801-3-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies no major founder variant in Caucasian moyamoya disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu W, Hitomi T, Kobayashi H, Koizumi A. et al.
  • 雑誌名: J Genet 巻: 92(3) 号: 3 ページ: 605-609
  • DOI: 10.1007/s12041-013-0304-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of intra-mitochondrial ATP levels identifies G0/G1 switch gene 2 as a positive regulator of oxidative phosphorylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kioka H, Kato H, Fujikawa M, Tsukamoto O, Suzuki T, Imamura H, Nakano A, Higo S, Yamazaki S, Matsuzaki T, Tkafuji K, Asanuma H, Asakura M, Minamino T, Shintani Y, Yoshida M, Noji H, Kitakaze M, Komuro I, Asano Y and Takashima S
  • 雑誌名: PNAS 巻: 111 号: 1 ページ: 273-278
  • DOI: 10.1073/pnas.1318547111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid Progression of Unilateral Moyamoya Disease in a Patient with a Family History and an RNF213 Risk Variant (2013)
  • 著者名/発表者名: Mineharu Y, Hitomi T, Kobayashi H Koizumi A. et al.
  • 雑誌名: Cerebrovasc Dis 巻: 36(2) 号: 2 ページ: 155-7
  • DOI: 10.1159/000352065
  • 査読あり
• [雑誌論文] The moyamoya disease susceptibility variant RNF213 R4810K (rs112735431) (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitomi T, Habu T, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Osafune K, Taura D, Sone M, Asaka I, Ameku T, Watanabe A, Kasahara T, Sudo T, Shiota F, Hashikata H, Takagi Y, Morito D, Miyamoto S, Nakao K, Koizumi A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 439(4) 号: 4 ページ: 419-426
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.08.067
  • 査読あり
• [雑誌論文] p31comet inactivates the chemically induced Mad2-dependent spindle assembly checkpoint and leads to resistance to anti-mitotic drugs (2013)
  • 著者名/発表者名: Habu T and Matsumoto T.
  • 雑誌名: Springer Plus 巻: 2:562 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1186/2193-1801-2-562
  • 査読あり
• [雑誌論文] もやもや病の遺伝子変異 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明、小泉昭夫
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 31（12） ページ: 1147-1150
• [雑誌論文] もやもや病感受性遺伝子mysterinにおける日中韓で共通な創始者多型と人類学的考察 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小泉昭夫、小林果
  • 雑誌名: DNA多型 巻: 21 ページ: 1-7
• [学会発表] もやもや病感受性多型RNF213遺伝子p.R4810Kによるangiogenesis抑制のin vitroおよびin vivoでの検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田佳子、小林果、人見敏明、奥田裕子、塩井大智、原田浩二、峰晴陽平、高木康志、宮本享、小泉昭夫
  • 学会等名: 第27回 日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 富山国際会議場
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] Mysterin/RNF213 p.R4810K変異からみたもやもや病の特徴 (2015)
  • 著者名/発表者名: 峰晴陽平、高木康志、森本貴昭、松田佳子、小林果、人見敏明、原田浩二、宮本享、小泉昭夫
  • 学会等名: 第27回 日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 富山国際会議場
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] 内頸動脈管径とRNF213遺伝子多型によるもやもや病の診断 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森本貴昭、峰晴陽平、坂井信幸、高木康志、人見敏明、小林果、谷正一、上野泰、今村博敏、藤堂謙一、松田佳子、小泉昭夫、宮本享
  • 学会等名: 第27回 日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 富山国際会議場
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] In vitro and in vivo evidence on inhibition of angiogenesis by the Moyamoya susceptible gene and its mutation, RNF213 R4810K (2015)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Kobayashi H, Matsuda Y, Hitomi T, Okuda H, Shioi H, Matsuda T, Imai H, Sone M, Taura D, Harada KH, Takagi Y, Miyamoto S, Habu T.
  • 学会等名: 4th International Moyamoya Meeting Berlin
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 2015-07-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 血管内皮特異的mysterin変異体Tgマウスにおける低酸素による脳angiogenesis誘導の低下 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林果、奥田裕子、塩井大智、松田佳子、人見敏明、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第85回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: アバローム紀の国
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] 血管平滑筋特異的mysterin変異体Tgマウスにおける低酸素誘導性肺arteriogenesisの抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林果、奥田裕子、塩井大智、松田佳子、人見敏明、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第85回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: アバローム紀の国
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] MysterinはIFNβによる抗血管形成シグナル経路のメディエーターとして働く (2015)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明、小林果、奥田裕子、曽根正勝、田浦大輔、原田浩二、土生敏行、小泉昭夫
  • 学会等名: 第85回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: アバローム紀の国
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] もやもや病感受性変異体は有糸分裂異常によりゲノム不安定性を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明、小林果、土生敏行、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第84回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [学会発表] もやもや病特異的iPS細胞由来血管内皮細胞における血管形成能の低下 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明、土生敏行、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第84回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [学会発表] Moyamoya 病のミニレビューと今後の研究の方向 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小泉昭夫、小林果、原田浩二、人見敏明
  • 学会等名: 第13回 分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 和歌山県立文化会館
• [学会発表] Mysterin遺伝子のR4810K多型はもやもや病特異的iPS細胞由来血管内皮細胞においてSecurinの発現抑制を介して血管形成能を低下させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明、土生敏行、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第13回 分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 和歌山県立文化会館
• [学会発表] もやもや病感受性変異体Mysterin R4810Kは有糸分裂異常によりゲノム不安定性を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明、小林果、土生敏行、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第13回 分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 和歌山県立文化会館
• [学会発表] The E3 ligase Asb2 regulates cardiac development through targeting Smad9 for proteasomal degradation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kyung-Duk Min
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [備考] 京都大学大学院医学研究科環境衛生学分野HP
  • URL: http://hes.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学大学院医学研究科環境衛生学分野ＨＰ
  • URL: http://hes.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学 大学院医学研究科 環境衛生学分野
  • URL: http://130.54.180.142/index.html