肥満と肝臓疾患：ＮＡＳＨの病態解明を目指して

• 研究課題/領域番号: 25253056
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮崎 徹 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30396270)
• 連携研究者: 新井 郷子 東京大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (60422276)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 44,200千円 (直接経費: 34,000千円、間接経費: 10,200千円); 2015年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円); 2014年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2013年度: 19,890千円 (直接経費: 15,300千円、間接経費: 4,590千円)
• キーワード: NASH / 脂肪肝 / 肝癌 / AIM / 生活習慣病

研究成果の概要

NASHは、脂肪肝から肝硬変、肝癌に進行する病態を示す。AIMはマクロファージが産生する血中タンパク質であるが、我々は、高脂肪食負荷による脂肪肝形成を経て、AIM欠損マウスにのみ顕著な肝癌が形成されることを確認し、AIMのNASH肝癌抑制機能を見出した。AIMは脂肪細胞と同様に肝細胞に取り込まれ、中性脂肪の蓄積を抑えることから脂肪肝の亢進を抑えるが、その後の炎症や線維化の程度には影響しないことから、AIMの作用は細胞の癌化の抑制ではなく、癌化した細胞を除去であることを示した。すなわち、AIMは癌細胞特異的に細胞表面に蓄積することで補体系の活性化を促し、癌細胞に細胞死を誘導する可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] 1.Apoptosis inhibitor of macrophage protein enhances intraluminal debris clearance and ameliorates acute kidney injury in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arai S, Kitada K, Yamazaki T, Takai R, Zhang X, Tsugawa Y, Sugisawa R, Matsumoto A, Mori M, Yoshihara Y, Doi K, Maehara N, Kusunoki S, Takahata A, Noiri E, Suzuki Y, Yahagi N, Nishiyama A, Gunaratnam L, Takano T, Miyazaki T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 22 号: 2 ページ: 183-193
  • DOI: 10.1038/nm.4012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A defense system against multiple diseases via biological garbage clearance mediated by soluble scavenger proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Arai S.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 35 号: 4 ページ: 203-209
  • DOI: 10.2492/inflammregen.35.203
  • NAID: 130005103501
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tricking an ancient immune function to eradicate hepatocellular carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Arai S
  • 雑誌名: Molecular & Cellular Oncology 巻: 2 号: 3 ページ: e985915-e985915
  • DOI: 10.4161/23723556.2014.985915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating AIM Prevents Hepatocellular Carcinoma through Complement Activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Maehara N, Arai S, Mori M, Iwamura Y, Kurokawa J, Kai T, Kusunoki S, Taniguchi K, Ikeda K, Ohara O, Yamamura K, Miyazaki T
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 61-74
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.058
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Circulating AIM as an Indicator of Liver Damage and Hepatocellular Carcinoma in Humans (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Mori M, Arai S, Tateishi R, Abe M, Ban M, Nishijima A, Maeda M, Asano T, Kai T, Izumino K, Takahashi J, Aoyama K, Harada S, Takebayashi T, Gunji T, Ohnishi S, Seto S, Yoshida Y, Hiasa Y, Koike K, Yamamura K, Inoue K, Miyazaki T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 号: 10 ページ: e109123-e109123
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0109123
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stabilization and Augmentation of Circulating AIM in Mice by Synthesized IgM-Fc (2014)
  • 著者名/発表者名: Kai T, Yamazaki T, Arai S, Miyazaki T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 号: 5 ページ: e97037-e97037
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0097037
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The macrophage soluble receptor AIM/Api6/CD5L displays a broad pathogen recognition spectrum and is involved in early response to microbial aggression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Martinez VG, Escoda-Ferran C, Tadeu Simoes I, Arai S, Orta Mascaro M, Carreras E, Martinez-Florensa M, Yelamos J, Miyazaki T, Lozano F
  • 雑誌名: Cell Mol Immunol 巻: Epub ahead of print 号: 4 ページ: 343-354
  • DOI: 10.1038/cmi.2014.12
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stabilization and augmentation of circulating AIM in mice by synthesized IgM-Fc. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kai T, Arai S, Yamazaki T, Miyazaki T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impacts of the apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) on obesity-associated inflammatory diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai S, Miyazaki T
  • 雑誌名: Semin Immunopathol 巻: 36 号: 1 ページ: 3-12
  • DOI: 10.1007/s00281-013-0405-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] MafB promotes atherosclerosis by inhibiting foam-cell apoptosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamada M, Nakamura M, Tran MT, Moriguchi T, Hong C, Ohsumi T, Dinh TT, Kusakabe M, Hattori M, Katsumata T, Arai S, Nakashima K, Kudo T, Kuroda E, Wu CH, Kao PH, Sakai M, Shimano H, Miyazaki T, Tontonz P, Takahashi S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 3147-3147
  • DOI: 10.1038/ncomms4147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] AIMによる補体活性化を介した肝細胞癌新規治療法の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮崎徹
  • 学会等名: 第12回日本肝がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 倉敷アイビースクエア（岡山県倉敷市）
  • 年月日: 2015-06-06
  • 招待講演
• [学会発表] 血中AIMの肝細胞がんリスクマーカーとしての有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 前原奈都美、宮崎徹
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 血中タンパク質AIMによる肝癌細胞除去機構と新規治療法としての可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮崎徹
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] A novel scavenging system for biological garbage promoted by circulating AIM protein and its therapeutic application (2014)
  • 著者名/発表者名: Toru Miyazaki
  • 学会等名: Max-Planck International Symposium
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2014-12-16 – 2014-12-18
  • 招待講演
• [学会発表] Circulating AIM prevents hepatocellular carcinoma through complement activation (2014)
  • 著者名/発表者名: 新井郷子, 宮崎 徹
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-11
• [学会発表] 肝臓におけるAIMの補体活性化によるがん除去機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 前原奈都美, 新井郷子, 森 真弓, 宮崎 徹
  • 学会等名: 第37回分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] ヒトにおける肝障害及び肝がんの指標としての血中AIM濃度 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山崎智子, 新井郷子, 宮崎 徹
  • 学会等名: 第37回分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] 最先端の科学がとらえた現代病の実態とその克服 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 徹
  • 学会等名: 第76回九州山口薬学大会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2014-11-23
  • 招待講演
• [学会発表] Prevention of hepatocellular carcinoma by circulating AIM through complement activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Toru Miyazaki, Natsumi Maehara, Mayumi Mori, Satoko Arai
  • 学会等名: Cell Symposium: Hallmark of Cancer
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 2014-11-10
• [学会発表] 血中AIMによる生体内異物の新規除去機構とその臨床応用の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 徹
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] マクロファージ由来タンパク質AIMによる生体の新規恒常性維持機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 新井郷子
  • 学会等名: 第7回食品免疫学会次世代シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] A novel scavenging system for biological garbage promoted by circulating AIM protein and its therapeutic application (2014)
  • 著者名/発表者名: Toru Miyazaki
  • 学会等名: The 22th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2014-06-02
  • 招待講演
• [学会発表] 様々な現代病に対するAIMの診断的意義とその臨床応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 徹
  • 学会等名: JSVC+予防動物医学研究会合同シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] AIM as a key in the pathogenesis for obesity-associated modern diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Toru Miyazaki
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting (IVBM 2014)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2014-04-17
  • 招待講演
• [学会発表] Roles for the apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) in the prevention of fatty liver-associated hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T
  • 学会等名: Symposium Tumor Immunology
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of obesity associated chronic inflammation and insulin resistance via apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T
  • 学会等名: 9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 招待講演
• [学会発表] Novel Therapy for the Metabolic Complications of Obesity – JSPE (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T
  • 学会等名: 9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 招待講演
• [学会発表] oles for the apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) in the prevention of fatty liver-associated hepatocellular carcinoma
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T
  • 学会等名: Symposium Tumor Immunology
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Roles for the apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) in the prevention of fatty liver-associated hepatocellular carcinoma
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T
  • 学会等名: 5th colloquium Functional Genomics of the Liver
  • 発表場所: Paris, France
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪融解タンパク質AIMによる肥満とその関連疾患に対する治療法の開発
  • 著者名/発表者名: 宮崎 徹
  • 学会等名: 日本獣医内科学アカデミー第10回記念学術大会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満に伴う肝癌発症の血中AIMによる制御
  • 著者名/発表者名: 宮崎 徹
  • 学会等名: 第8回岡山地域連携肝疾患カンファレンス
  • 発表場所: 岡山
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪融解タンパク質AIMによる、現代社会で増加する様々な疾患の統一的な理解と治療の可能性
  • 著者名/発表者名: 宮崎 徹
  • 学会等名: 第61回日本職業・災害医学会学術大会”働く人の健康と災害への備え～産業保健と際がく医学のクロストーク”
  • 発表場所: 一ツ橋
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪融解分子AIMによる脂肪肝性肝細胞癌の制御
  • 著者名/発表者名: 宮崎 徹
  • 学会等名: 酸化ストレスと肝研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪融解タンパク質AIM(Apoptosis Inhibitor of Macrophage)による様々な現代病の予防と治療
  • 著者名/発表者名: 宮崎 徹
  • 学会等名: 第27回日本小児脂質研究会
  • 発表場所: 福井
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪融解タンパク質AIM(apoptosis inhibitor of macrophage)による様々な現代病の予防と治療
  • 著者名/発表者名: 宮崎 徹
  • 学会等名: リピッドフォーラムin吉祥寺
  • 発表場所: 吉祥寺
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪融解タンパク質AIMによる様々な生活習慣病の統一的な理解と新しい診断・治療戦略
  • 著者名/発表者名: 宮崎 徹
  • 学会等名: 鹿児島消化器・生活習慣病学フォーラム
  • 発表場所: 鹿児島
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪分解タンパク質AIMは様々な現代病の要（かなめ）である
  • 著者名/発表者名: 宮崎 徹
  • 学会等名: NPO健康医療開発機構・ネットワークセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪分解タンパク質AIMによる多彩な現代病の統一的な理解と治療
  • 著者名/発表者名: 宮崎 徹
  • 学会等名: アカデミーヒルズ講演
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity-associated autoantibody production requires AIM to retain IgM immune complex on follicular dendritic cells.
  • 著者名/発表者名: Arai S
  • 学会等名: The 3rd CSI/JSI/KAI Joint Symposium 2013
  • 発表場所: Pohang, Korea
• [学会発表] besity-associated autoantibody production requires AIM to retain IgM immune complex on follicular dendritic cells.
  • 著者名/発表者名: Arai S, Honda S., Shibuya A., Li Q, Miyazaki T
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: MiIlan, Italy
• [学会発表] besity-associated autoantibody production requires AIM to retain IgM immune complex on follicular dendritic cells.
  • 著者名/発表者名: Arai S, Honda S., Shibuya A., Li Q, Miyazaki T
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] Obesity-associated autoantibody production requires AIM to retain IgM immune complex on follicular dendritic cells.
  • 著者名/発表者名: Arai S
  • 学会等名: Cell Symposia, Immunometabolism: from Mechanism to Therapy
  • 発表場所: Toronto, Canada
• [図書] 日本臨床 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井郷子, 宮崎徹
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: マクロファージ由来タンパク質AIMの最新知見―その多様な機能と生活習慣病との関連性―