双極性障害の発症に強く関わる稀な遺伝子変異の同定と包括的な解析による病態解明

• 研究課題/領域番号: 25253072
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 尾崎 紀夫 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40281480)
• 連携研究者: 入谷 修司 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座教授 (60191904) ; 飯高 哲也 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (70324366) ; アレクシッチ ブランコ 名古屋大学, 大学院医学系研究科(国際), 特任准教授 (60547511) ; 國本 正子 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 特任助教 (30350135) ; 神庭 重信 (野田 幸裕 / 岡野 栄之 / 岩田 仲生) 九州大学, 医学部, 教授 (60312112)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円); 2015年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2014年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2013年度: 23,400千円 (直接経費: 18,000千円、間接経費: 5,400千円)
• キーワード: 双極性障害 / ゲノムコピー数変異 / ゲノムコピー数多型 / CNV

研究成果の概要

日本人の双極性障害患者を対象に高解像度ゲノムコピー数変異（CNV）解析を実施した。その結果、発症に関与する頻度の稀なCNVを患者全体の約6%で同定し、中でも複数の患者で欠失を同定したPCDH15 (protocadherin 15)を双極性障害の有力な候補遺伝子として見出した。同定した患者のうち、同意を得た2症例患者の血液より誘導多能性幹細胞（iPS）細胞の樹立を行った。さらにCRISPR/Cas9法により、Pcdh15欠失モデルマウスの作出に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Catecholaminergic neuronal network dysfunction in the frontal lobe of a genetic mouse model of schizophrenia (2016)
  • 著者名/発表者名: Shuji Iritani, Hirotaka Sekiguchi, Chikako Habuchi, Youta Torii, Keisuke Kuroda, Kozo Kaibuchi and Norio Ozaki
  • 雑誌名: Acta Neuropsychiatrica 巻: 28 号: 2 ページ: 117-123
  • DOI: 10.1017/neu.2015.51
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] White matter microstructure between the pre-SMA and the cingulum bundle is related to response conflict in healthy subjects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Kushima I, Kimura H, Hayashi A, Kawano N, Aleksic B, Iidaka T, Ozaki N
  • 雑誌名: Brain Behav 巻: 5 号: 10
  • DOI: 10.1002/brb3.375
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glia-related genes and their contribution to schizophrenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Aleksic B, Ozaki N
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: in press 号: 8 ページ: 448-461
  • DOI: 10.1111/pcn.12290
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Disrupted-in-Schizophrenia-1 Ser704Cys polymorphism and brain neurodevelopmental markers in schizophrenia and healthy subjects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Nakamura M, Nakamura Y, Aleksic B, Kido M, Sasabayashi D, Takayanagi Y, Furuichi A, Nishikawa Y, Noguchi K, Ozaki N, Suzuki M
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 巻: 56 ページ: 11-17
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2014.07.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of rare, single-nucleotide mutations in NDE1 and their contributions to schizophrenia susceptibility (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Tsuboi D, Wang C, Kushima I, Koide T, Ikeda M, Iwayama Y, Toyota T, Yamamoto N, Kunimoto S, Nakamura Y, Yoshimi A, Banno M, Xing J, Takasaki Y, Yoshida M, Aleksic B, Uno Y, Okada T, Iidaka T, Inada T, Suzuki M, Ujike H, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Iwata N, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulltein 巻: 41 号: 3 ページ: 744
  • DOI: 10.1093/schbul/sbu147
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association study of BCL9 gene polymorphism rs583583 with schizophrenia and negative symptoms in Japanese population. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Tanaka S, Kushima I, Koide T, Banno M, Kikuchi T, Nakamura Y, Shiino T, Yoshimi A, Oya-Ito T, Xing J, Wang C, Takasaki Y, Aleksic B, Okada T, Ikeda M, Inada T, Iidaka T, Iwata N, Ozaki N.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 5 号: 1 ページ: 15705-15705
  • DOI: 10.1038/srep15705
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Blonanserin ameliorates phencyclidine-induced visual-recognition memory deficits: the complex mechanism of blonanserin action involving D3-5-HT2A and D1-NMDA receptors in the mPFC (2015)
  • 著者名/発表者名: Hida H, Mouri A, Mori K, Matsumoto Y, Seki T, Taniguchi M, Yamada K, Iwamoto K, Ozaki N, Nabeshima T, Noda Y
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 40 号: 3 ページ: 601-613
  • DOI: 10.1038/npp.2014.207
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] No support for replication of the genetic variants identified by a recent mega-analysis of the treatment response to antidepressants (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatano M, Ikeda M, Kondo K, Saito T, Shimasaki A, Esaki K, Umene-Nakano W, Yoshimura R, Nakamura J, Ozaki N, Iwata N
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: in press 号: 6 ページ: 343-344
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.21
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Replication and cross-phenotype study based upon schizophrenia GWASs data in the Japanese population: Support for association of MHC region with psychosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Kondo K, Iwayama Y, Shimasaki A, Aleksic B, Yamada K, Toyota T, Hattori E, Esaki K, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Ikeda M, Iwata N.
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 巻: 165 号: 5 ページ: 421
  • DOI: 10.1002/ajmg.b.32246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic association study between the detected risk variants based upon type II diabetes GWAS and psychotic disorders in the Japanese population (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajio Y, Kondo K, Saito T, Iwayama Y, Aleksic B, Yamada K, Toyota T, Hattori E, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Ikeda M, Iwata N.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 59 号: 1 ページ: 54
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of maternal depressive symptomatology during pregnancy and the postpartum period on infant-mother attachment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohoka H, Koide T, Goto S, Murase S, Kanai A, Masuda T, Aleksic B, Ishikawa N, Furumura K, Ozaki N
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 68 号: 8 ページ: 631-639
  • DOI: 10.1111/pcn.12171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a potent locus associated with human opioid sensitivity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, Hasegawa J, Aoki Y, Nishi A, Saita N, Koukita Y, Nagashima M, Katoh R, Satoh Y, Tagami M, Higuchi S, Ujike H, Ozaki N, Inada T, Iwata N, Sora I, Iyo M, Kondo N, Won MJ, Naruse N, Uehara-Aoyama K, Itokawa M, Koga M, Arinami T, Kaneko Y, Hayashida M, Ikeda K.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 19(1) 号: 1 ページ: 55-62
  • DOI: 10.1038/mp.2012.164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma dehydroepiandrosterone sulfate levels in patients with major depressive disorder correlate with remission during treatment with antidepressants (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokiko Morita, Koji Senzaki, Ryoko Ishihara, Kazunori Umeda, Nakao Iwata, Taku Nagai, Hirotake Hida, Toshitaka Nabeshima, Kazunori Yukawa, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • 雑誌名: Hum. Psychopharmacol.: Clin. Exp. 巻: 29 号: 3 ページ: 280-286
  • DOI: 10.1002/hup.2400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factor structure of the Japanese version of the edinburgh postnatal depression scale in the postpartum period. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubota C, Okada T, Aleksic B, Nakamura Y, Kunimoto S, Morikawa M, Shiino T, Tamaji A, Ohoka H, Banno N, Morita T, Murase S, Goto S, Kanai A, Masuda T, Ando M, Ozaki N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 8 ページ: e103941-e103941
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0103941
  • 査読あり
• [雑誌論文] A population-specific uncommon variant in GRIN3A associated with schizophrenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Takata A, Iwayama Y, Fukuo Y, Ikeda M, Okochi T, Maekawa M, Toyota T, YamadaK, Hattori E, Ohnishi T, Toyoshima M, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Ozaki N, Nanko S, Nakamura K, Mori N, Kanba S, Iwata N, Kato T, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry. 巻: 73 号: 6 ページ: 532
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2012.10.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variants in bcl9 gene and schizophrenia in a japanese population: Association study, meta-analysis and cognitive function analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiino T, Koide T, Kushima I, Ikeda M, Kunimoto S, Nakamura Y, Yoshimi A, Aleksic B, Banno M, Kikuchi T, Kohmura K, Adachi Y, Kawano N, Okada T, Inada T, Ujike H, Iidaka T, Suzuki M, Iwata N, Ozaki N
  • 雑誌名: J Med Biochem 巻: 32 (4) ページ: 351-357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of deep intronic SNP rs13438494 in intron 24 of PCLO gene (2013)
  • 著者名/発表者名: Seo S, Takayama K, Uno K, Ohi K, Hashimoto R, Nishizawa D, Ikeda K, Ozaki N, Nabeshima T, Miyamoto Y, Nitta A
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(10) 号: 10 ページ: e76960-e76960
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076960
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of Response to Lithium Maintenance Treatment in Bipolar Disorder: A Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) Report. (2013)
  • 著者名/発表者名: Manchia M, Adli M, Akula N, Ozaki N,他96名
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 (6)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Variants on 3q21 and in the Sp8 Transcription Factor Gene (SP8) as Susceptibility Loci for Psychotic Disorders: A Genetic Association Study (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Ikeda M, Kajio Y, Saito T, Iwayama Y, Aleksic B, Yamada K, Toyota T, Hattori E, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Iwata N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 8 ページ: e70964-e70964
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of association of EGR2 variants with bipolar disorder in Japanese population (2013)
  • 著者名/発表者名: Balan S, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Ohnishi T, Maekawa M, Toyoshima M, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Ozaki N, Iwata N, Nanko S, Kato T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Gene 巻: 526 号: 2 ページ: 246
  • DOI: 10.1016/j.gene.2013.05.055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Definition and refinement of the 7q36.3 duplication region associated with schizophrenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Aleksic B, Kushima I, Ohye T, Ikeda M, Kunimoto S, Nakamura Y, Yoshimi A, Koide T, Iritani S, Kurahashi H, Iwata N, Ozaki N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 号: 1 ページ: 2587-2587
  • DOI: 10.1038/srep02587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Further evidence of an association between a genetic variant in BMP7 and treatment response to SSRIs in major depressive disorder (2013)
  • 著者名/発表者名: Esaki K, Kondo K, Hatano M, Saito T, Kishi T, Umene-Nakano W, Yoshimura R, Nakamura J, Ozaki N, Ikeda M and Iwata N
  • 雑誌名: Journal of human genetics 巻: 58(8) 号: 8 ページ: 568-9
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.52
  • NAID: 10031195290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the VAV3 as candidate gene for schizophrenia : evidences from voxel based morphometry and mutation screening. (2012)
  • 著者名/発表者名: Aleksic B, Kushima I, Hashimoto R, Ohi K, Ikeda M, Yoshimi A, Nakamura Y, Ito Y, Okochi T, Fukuo Y, Yasuda Y, Fukumoto M, Yamamori H, Ujike H, Suzuki M, Inada T, Takeda M, Kaibuchi K, Iwata N, Ozaki N
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: 39 号: 3 ページ: 39-39
  • DOI: 10.1093/schbul/sbs038
  • 査読あり