アロマターゼのアンドロゲン降下作用に着目した新たな排卵誘発法の開発

• 研究課題/領域番号: 25253092
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 生水 真紀夫 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (30226302)
• 研究分担者: 幡野 雅彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20208523) ; 石川 博士 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (70553973) ; 花岡 英紀 千葉大学, 医学部附属病院, 教授 (80361426) ; 碓井 宏和 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (90375634)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 38,870千円 (直接経費: 29,900千円、間接経費: 8,970千円); 2015年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2014年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円); 2013年度: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
• キーワード: 生殖医学 / アロマターゼ / 産婦人科学

研究成果の概要

発育卵胞の排卵は、アロマターゼが卵胞内アンドロゲンレベルを低下させることにより始まるとの仮説を検証し、このコンセプトに基づいた不妊治療の開発を目指して研究を実施した。野生およびアロマターゼKOマウス前胞状卵胞を用いたin vitro体外排卵系により、排卵反応を評価したところ、低濃度のｈCGで卵胞を刺激した in vitro PCOSモデルでは、Cyp17a1阻害剤により排卵率・卵丘膨化・卵子成熟度の回復がみられ、仮説が支持された。さらに、体外受精時に得られた非主席小卵胞は高アンドロゲン環境下で一定期間competencyを保っていることを確認し、治療応用の可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Mature cystic teratomas arise from meiotic oocytes, but not from pre-meiotic oogonia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaku H, Usui H, Qu J, Shozu M.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 巻: 55(4) 号: 4 ページ: 355-64
  • DOI: 10.1002/gcc.22339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nondominant small follicles are a promising source of mature oocytes in modified natural cycle in vitro fertilization and embryo transfer (2016)
  • 著者名/発表者名: Teramoto S, Osada H, Sato Y, Shozu M.
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated serum progesterone levels in postmenopausal women with mucinous ovarian tumors (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka A, Tate S, Nishikimi K, Ishikawa H, Shozu M
  • 雑誌名: Menopause 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonobese diabetic/severe combined immunodeficient murine xenograft model for human uterine leiomyoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang G, Ishikawa H, Sone K, Kobayashi T, Kim JJ, Kurita T, Shozu M.
  • 雑誌名: Fertility and Sterility 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1485-1492.e3
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.01.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of genomic rearrangements involving the aromatase gene CYP19A1 in breast cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukami M*, Suzuki J, Nakabayashi K, Tsunashima R, Ogata T, Shozu M, Noguchi S
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 21 (3) 号: 3 ページ: 382-385
  • DOI: 10.1007/s12282-013-0471-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Review: Understanding the pathological manifestations of aromatase excess syndrome: lessons for the clinic. (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Shozu, M. Fukami and T. Ogata
  • 雑誌名: Expert Rev. Endocrinol. Metab. 巻: 9 号: 4 ページ: 397-409
  • DOI: 10.1586/17446651.2014.926810
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aromatase excess syndrome: a rare autosomal dominant disorder leading to pre-or peri-pubertal onset gynecomastia (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Miyado M, Nagasaki K, Shozu M, Ogata T.
  • 雑誌名: Pediatr Endocrinol Rev. 巻: 11(3) ページ: 298-305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aromatase excess syndrome in a family with upstream deletion of CYP19A1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Shihara D, Miyado M, Nakabayashi K, Shozu M, Nagasaki K, Ogata T, Fukami M*
  • 雑誌名: Clin Endocrinol, 巻: Epub ahead of print 号: 2 ページ: 314-316
  • DOI: 10.1111/cen.12329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lifestyle and osteoporosis in middle-aged and elderly women: Chiba bone survey (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Tatsuno, Takashi Terano, Mitsugu Nakamura, Kiminori Suzuki, Kazuko Kubota, Jyunichi Yamaguchi, Tomohiko Yoshida, Sawako Suzuki, Tomaki Tanaka and Makio Shozu
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 60 号: 5 ページ: 643-650
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ12-0368
  • NAID: 10031184532
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppressive microRNA-218 inhibits cancer cell migration and invasion by targeting focal adhesion pathways in cervical squamous cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Kinoshita T, Nohata N, Itesako T, Yoshino H, Enokida H, Nakagawa M, Shozu M, and Seki N
  • 雑誌名: International journal of oncology 巻: 42 号: 5 ページ: 1523-1532
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1851
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient subtractive cloning of genes activated by lipopolysaccharide and interferon γ in primary-cultured cortical cells of newborn mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi, O., Iwase, K., Itoh, K., Kato, M., Seki, N., Braissant, O., Bachmann, C., Shozu, M., Sekiya, S., Osada, H., and Takiguchi, M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 11 ページ: e79236-e79236
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0079236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic basis of aromatase excess syndrome: recombination- and replication-mediated rearrangements leading to CYP19A1 overexpression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukami M*, Tsuchiya T, Vollbach H, Brown KA, Abe S, Ohtsu S, Wabitsch M, Gurger H, Sompson ER, Emezawa A, Nakabayashi K, Bulun SE, Shozu M, Ogata T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 98 号: 12 ページ: E2013-E2021
  • DOI: 10.1210/jc.2013-2520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-suppressive microRNA-29a inhibits cancer cell migration and invasion via targeting HSP47 in cervical squamous cell carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Kinoshita T, Nohata N, Yoshino H, Itesako T, Fujimura L, Mitsuhashi A, Usui H, Enokida H, Nakagawa M, Shozu M, and Seki N
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 43 号: 6 ページ: 1855-1863
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.2145
  • 査読あり
• [雑誌論文] 女性のライフステージとエストロゲン－アロマターゼとの関わり－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 生水真紀夫
  • 雑誌名: 日本女性医学学会雑誌 巻: 20(3) ページ: 432-438
• [雑誌論文] ホルモン療法実践マニュアル 各論Ⅱ．腫瘍分野12.アロマターゼ阻害薬と婦人科がん (2013)
  • 著者名/発表者名: 三橋暁、生水真紀夫
  • 雑誌名: 産科と婦人科増刊号 巻: No.80 Suppl. ページ: 169-173
• [雑誌論文] 子宮体がん診療アップデート ９．治療のトピックス 子宮体がんの妊孕性温存療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三橋暁、生水真紀夫
  • 雑誌名: 臨床婦人科産科 巻: 67(5) ページ: 498-504
• [雑誌論文] 特集：ホルモン依存性悪性腫瘍－特徴と対処を考える－子宮体がん：子宮体がんでの妊孕性温存療法の新たな展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三橋暁、生水真紀夫
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 巻: 62(9) ページ: 1207-1213
• [雑誌論文] Organization, Function, and Relationship of Aromatase Promoters (2013)
  • 著者名/発表者名: Makio Shozu, Tatsuya Kobayashi
  • 雑誌名: アンドロロジー学会ニュースレター2013-7； 巻: 7
• [雑誌論文] 骨とエストロゲンー思春期の症例に学ぶー (2013)
  • 著者名/発表者名: 生水真紀夫
  • 雑誌名: 埼玉産科婦人科医学会雑誌2 巻: 43(2) ページ: 167-174
• [学会発表] アロマターゼ阻害剤はマウス体外培養卵法のFshrを増加させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林達也、石川博士、石井久美子、生水真紀夫
  • 学会等名: 第33回日本受精着床学会総会学術講演会
  • 発表場所: TFTホール西館（東京都江東区）
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] Rapid growth and grading system for assisted-hatching blastocysts to predict clinical outcome (2015)
  • 著者名/発表者名: Segawa T, Teramoto S, Miyauchi O, Omi K, Watanabe Y, Kuroda M, Okubo T, Sozu M
  • 学会等名: 31th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction & Embryology(ESHRE)
  • 発表場所: Lisbon, Portugal
  • 年月日: 2015-06-14
• [学会発表] Expression of luteinizing hormone receptor and concentrations of gonadotropin and sex steroids in non-growing small follicles at oocyte retrieval for in vitro fertilization (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Okubo T, Kobayashi T, Kanetani H, Segawa T, Teramoto S, Shozu M
  • 学会等名: IFFS/JSRM International Meeting 2015 in Yokohama
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-26
• [学会発表] 特別講演：アロマターゼの遺伝子異常と疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 生水真紀夫
  • 学会等名: 第23回東関東臨床ホルモン研究会
  • 発表場所: 日本医科大学千葉北総病院（千葉県印西市）
  • 年月日: 2015-04-18
  • 招待講演
• [学会発表] 当科における自然周期、卵巣低刺激周期採卵の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川博士、小林達也、石井久美子、河原井麗正、金谷裕美、藤田真紀、柿沼敏行、生水真紀夫
  • 学会等名: 第15回千葉リプロダクション研究会学術講演会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル千葉（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] 自然周期における主席卵胞および小卵胞由来の顆粒膜細胞内LH受容体発現量が卵子成熟度に与える影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大久保毅、生水真紀夫、石川博士、瀬川智也、宮内修、林輝明、恩田知幸、松尾涼子、上野剛、寺元章吉
  • 学会等名: 第32回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: ハイアットリージェンシー東京（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-07-31 – 2014-08-01
• [学会発表] A Case of Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasia in Which Aberrant Serum Progesterone Provides a Diagnostic Clue (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawarai Y, Ishikawa H, Segawa T, Nagano H, Tanaka T, and Shozu M.
  • 学会等名: The Endocrine Society's 96th Annual Meeting & EXPO (ENDO 2014）
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-06-21 – 2014-06-24
• [学会発表] 高アンドロゲン血症をきたした内分泌腫瘍の3例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原井麗正、石川博士、柿沼敏行、藤田真紀、金谷裕美、川野みどり、清川貴子、生水真紀夫
  • 学会等名: 第66回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-04-18 – 2014-04-20
• [学会発表] 特別講演：不妊治療とエストロゲンの話題 (2014)
  • 著者名/発表者名: 生水真紀夫
  • 学会等名: 第43回三八地区臨床検査懇話会
  • 発表場所: 八戸市立市民病院（青森県八戸市）
  • 年月日: 2014-02-15
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮内膜症におけるDNMTs、TETs発現からみたエピジェネティック機構の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柿沼敏行、Matthew Dyson、Mary Ellen Pavone、Diana Monsivais、Serdar E Bulun、生水真紀夫
  • 学会等名: 第35回日本エンドメトリオーシス学会
  • 発表場所: 城山観光ホテル（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2014-01-25
• [学会発表] 特別講演：エストロゲンとその合成酵素の働き－卵を育て、性を育み、骨を作る (2013)
  • 著者名/発表者名: 生水真紀夫
  • 学会等名: 第16回更年期と加齢のヘルスケア学会神奈川支部
  • 発表場所: 三菱重工横浜ビル（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2013-12-08
  • 招待講演
• [学会発表] ほ乳類胎盤のアロマターゼ活性はテストステロン濃度と比例する (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林達也、生水真紀夫
  • 学会等名: 第18回日本生殖内分泌学会学術集会
  • 発表場所: シェーンバッハ・サボー（東京都千代田区）
  • 年月日: 2013-12-07
• [学会発表] 自然排卵周期における新試薬「iE2」の評価に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 瀬川智也、寺元章吉、宮内修、渡邉芳明、黒田雅子、篠原一朝、土山哲史、石川博士、 柿沼敏行、生水真紀夫
  • 学会等名: 第58回日本生殖医学会学術講演会･総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2013-11-15 – 2013-11-16
• [学会発表] DNA methyltransferase and Ten-Eleven-Translocation Expression in The Human Endometrium: Regulation by Progesterone and Estrogen (2013)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Kakinuma, Matthew Dyson, Mary Ellen Pavone, Diana Monsivais, Serdar E Bulun, Makio Shozu
  • 学会等名: The 9th Conference of the Pacific Rim Society for Fertility and Sterility
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2013-11-14
• [学会発表] DNA methyltransferase and Ten-Eleven-Translocation Expression in The Human Endometrium (2013)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Kakinuma, Matthew Dyson, Mary Ellen Pavone, Diana Monsivais, Serdar E Bulun,Makio Shozu
  • 学会等名: 18th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI)
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2013-10-24 – 2013-10-27
• [学会発表] 特別講演：エストロゲンに関する話題 (2013)
  • 著者名/発表者名: 生水真紀夫
  • 学会等名: 平成25年度岩手産科婦人科学会集談会
  • 発表場所: ホテルニュー江刺新館イーズ（岩手県奥州市）
  • 年月日: 2013-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] 特別講演：がん予防薬：メトホルミン (2013)
  • 著者名/発表者名: 生水真紀夫
  • 学会等名: 第27回日本臨床細胞学会関東連合学術集会
  • 発表場所: 京葉銀行文化プラザ（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2013-09-07
  • 招待講演
• [学会発表] 不妊を契機に診断された21水酸化酵素欠損症の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河原井麗正、石川博士、小林達也、金谷裕美、藤田真紀、川野みどり、柿沼敏行、永野秀和、田中知明、瀬川智也、寺元章吉、生水真紀夫
  • 学会等名: 第13回千葉内分泌･代謝談話会
  • 発表場所: 千葉大学医学部附属病院（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2013-08-29
• [学会発表] 当施設独自に開発した先細採卵針の形状および吸引圧の違いによる小卵胞由来卵子回収成績 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大久保毅、瀬川智也、林輝明、恩田智幸、上野剛、生水真紀夫、寺元章吉
  • 学会等名: 第31回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2013-08-08 – 2013-08-09
• [学会発表] 小卵胞由来MⅡ卵子を採卵する意義に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 瀬川智也、寺元章吉、宮内修、渡邉芳明、林輝明、大久保毅、恩田智幸、松尾涼子、上野剛、田口智美、水口麻侑子、久手堅舞、篠原一朝、土山哲史、石川博士、柿沼敏行、生水真紀夫
  • 学会等名: 第31回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2013-08-08 – 2013-08-09
• [学会発表] 特別講演：女性のライフスタイルとエストロゲン－アロマターゼの関与－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 生水真紀夫
  • 学会等名: 第15回更年期と加齢のヘルスケア学会神奈川支部
  • 発表場所: 三菱重工横浜ビル（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2013-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] Oocyte retrival from collateral follicles improves outcomes of natural or low ovarian stimulus cycle IVF (2013)
  • 著者名/発表者名: Segawa T, Teramoto S, Miyauchi O, Watanabe Y, Hayashi T, Ohkubo T, Onda N, Ueno T, Tsuchiyama S, Shinohara K, Yelian F, Ishikawa H, Shozu M
  • 学会等名: European Society of Human Reproduction and Embryology Annual Meeting
  • 発表場所: London, U.K
  • 年月日: 2013-07-07 – 2013-07-10
• [学会発表] シンポジウム：加齢に伴う卵子の変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 生水真紀夫
  • 学会等名: 第12回生殖バイオロジー東京シンポジウム
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都千代田区）
  • 年月日: 2013-06-23
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮内膜症におけるDNA Methyltransferase（DNMTs)発現に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柿沼敏行、生水真紀夫
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: ロイトン札幌他（北海道札幌市）
  • 年月日: 2013-05-10 – 2013-05-12
• [学会発表] 不妊を契機に発見された21水酸化酵素欠損症の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河原井麗正、石川博士、小林達也、金谷裕美、藤田真紀、川野みどり、柿沼敏行、永野秀和、田中知明、瀬川智也、寺元章吉、生水真紀夫
  • 学会等名: 第147回関東生殖医学会
  • 発表場所: 持田製薬ルークホール（東京都新宿区）
  • 年月日: 2013-04-20
• [学会発表] 不妊診療における新試薬「iE2」の評価に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 瀬川智也、寺元章吉、宮内修、渡邉芳明、篠原一朝、土山哲史、石川博士、柿沼敏行、 生水真紀夫
  • 学会等名: 第147回関東生殖医学会
  • 発表場所: 持田製薬ルークホール（東京都新宿区）
  • 年月日: 2013-04-20
• [学会発表] Tumor suppressivve microRNA-218 mediated focal adhesion pathways in cervical squamous cell carcinoma (miR-218 as a TS in cervical cancer) (2013)
  • 著者名/発表者名: Noriko Yamamoto, Takashi Kinosita, Nijiro Nohata, Toshihiko Idesako, Hirofumi Yoshino, Hideki Enokida, Masayuki Nakagawa, Makio Shozu, Naohiko Seki
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington, USA
  • 年月日: 2013-04-06 – 2013-04-10
• [図書] Endometriosis Pathogenesis and Treatment (Harada Ed.) (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ishikawa and Makio Shozu
  • 出版者: Springer,