オートファジー調節因子Ragulator複合体によるメチル水銀毒性軽減機構

• 研究課題/領域番号: 25281023
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 黄 基旭 東北大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (00344680)
• 研究分担者: 高橋 勉 東北大学, 大学院薬学研究科, 助教 (00400474) ; 外山 喬士 東北大学, 大学院薬学研究科, 助教 (50720918)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2015年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2014年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2013年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: メチル水銀 / オートファジー / 毒性

研究成果の概要

我々は、メチル水銀がオートファジーを誘導することを見出し、本作用に既知のオートファジー誘導機構が関与することなく、オートファジー抑制因子であるRagulator複合体の機能低下が関与していることを明らかにした。また、メチル水銀はRagulator複合体構成蛋白質の分解を促進させることによってその機能低下に関与していることが明らかになった。さらに、オートファジー誘導関連因子の発現を抑制したところ、細胞がメチル水銀耐性を示した。これらのことは、メチル水銀がオートファジーを過剰に誘導することによって細胞毒性を引き起こしていることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Whi2 enhances methylmercury toxicity in yeast via inhibition of Akr1 palmitoyltransferase activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Hwang G.W., Fukumitsu T., Ogiwara Y., Takahashi T., Miura, N., Kuge S. and Naganuma A.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. 巻: 1860 号: 6 ページ: 1326-1333
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2016.03.026
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of palmitoyl transferase HIP14 confers resistance to methylmercury in SH-SY5Y human neuroblastoma cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara Y., Miura N., Kuge S., Naganuma A. and Hwang G.W.
  • 雑誌名: Fundamental Toxicological Sciences 巻: 3 号: 2 ページ: 75-77
  • DOI: 10.2131/fts.3.75
  • NAID: 130005140184
  • ISSN: 2189-115X
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transport of pyruvate into mitochondria is involved in methylmercury toxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: Lee J.Y., Ishida Y., Takahashia T., Naganuma A. and Hwang G.W.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 21518-21528
  • DOI: 10.1038/srep21518
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The protein transportation pathway from Golgi to vacuoles via endosomes plays a role in enhancement of methylmercury toxicity (2014)
  • 著者名/発表者名: Hwang G.W., Murai Y., Takahashi T., Naganuma A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 5888-5888
  • DOI: 10.1038/srep05888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in the levels of low molecular weight metabolites in the mouse cerebellum following treatment with methylmercury (2013)
  • 著者名/発表者名: Hwang GW1, Lee JY, Kim MS, Sato M, Takahashi T, Naganuma A
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 38 号: 5 ページ: 703-706
  • DOI: 10.2131/jts.38.703
  • NAID: 10031191729
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり
• [学会発表] メチル水銀によるオートファジー誘導機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 貴、松田 健人、永沼 章、黄 基旭
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] Methylmercury induces cytotoxicity through transport of pyruvate into mitochondria (2016)
  • 著者名/発表者名: Jin-Yong Lee, b, Yosuke Ishida, Akira Naganuma and Gi-Wook Hwang
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of the Society of Toxicology
  • 発表場所: New Orelans, USA
  • 年月日: 2016-03-14
  • 国際学会
• [学会発表] Pyruvate incorporated into the mitochondria is involved in enhancement of methylmercury toxicity through mitochondrial membrane potential damage (2015)
  • 著者名/発表者名: Jin-Yong Lee, Yosuke Ishida, Akira Naganuma, Gi-Wook Hwang
  • 学会等名: The 31th Annual Meeting of KSOT/KEMS
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2015-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] メチル水銀が引き起こすアポトーシスとポリアミンとの関わり (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤昌幸、永沼 章、黄 基旭
  • 学会等名: メタルバイオサイエンス2015
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-08-28
• [学会発表] メチル水銀によるアポトーシス誘導におけるプトレシンの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤昌幸、永沼 章、黄 基旭
  • 学会等名: 第４２回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] The role of EGO complex in methylmercury-induced abnormal vacuolar morphology in yeast cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhi-Ting Zhang, Akira Naganuma, Gi-Wook Hwang
  • 学会等名: The 7th International Congress of Asian Society of Toxicology
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] メチル水銀毒性発現における細胞内ポリアミン代謝系の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 昌幸, 永沼 章, 黄 基旭
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-28
• [学会発表] Methylmercury Induces Abnormal Vacuolar Morphology through the Dissociation of EGO Complex in Yeast. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gi-Wook Hwang, Zhi-Ting Zhang and Akira Naganuma
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of the Society of Toxicology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2015-03-23 – 2015-03-26
• [学会発表] EGO complex attenuates methylmercury toxicity through the inhibition of vacuole dysfunction in budding yeast (2014)
  • 著者名/発表者名: Gi-Wook Hwang, Zhi-Ting Zhang and Akira Naganuma
  • 学会等名: The 29th Annual Meeting of KSOT/KEMS
  • 発表場所: Muju, Korea
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-07
• [学会発表] ポリアミン合成系によるメチル水銀毒性軽減機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 昌幸、黄 基旭、永沼 章
  • 学会等名: 第53回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: いわき
  • 年月日: 2014-10-05
• [学会発表] メチル水銀毒性とオートファジー抑制因子EGO複合体との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 黄 基旭
  • 学会等名: フォーラム2014：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
  • 招待講演
• [学会発表] メチル水銀によるオートファジー誘導におけるLAMTOR複合体の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松田 健人、高橋 勉、黄 基旭、永沼 章
  • 学会等名: フォーラム2014：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [学会発表] Metabolomic analysis in cerebellum of mice treated with methylmercury and elucidation of toxicological significance of identified metabolites (2013)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Sato, Gi-Wook Hwang, Akira Naganuma
  • 学会等名: The XIII International Congress of Toxicology
  • 発表場所: ソウル (韓国)
• [学会発表] メチル水銀毒性に影響を与える低分子代謝産物の同定およびその作用機序解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤昌幸、黄 基旭、永沼 章
  • 学会等名: フォーラム2013：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Involvement of NF-κB Signaling Pathway in Methylmercury-induced CCL4 Expression in Mouse Neural Progenitor Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Min-Seok Kim, Jin-Yong Lee, Gi-Wook Hwang, Tsutomu Takahashi, Akira Naganuma
  • 学会等名: The 29th Annual Meeting of KSOT/KEMS
  • 発表場所: Buyeo（韓国）
• [学会発表] Investigation of the Mechanisms Involved in Cadmium-induced Endoplasmic Reticulum Stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Gi-Wook Hwang
  • 学会等名: The 29th Annual Meeting of KSOT/KEMS
  • 発表場所: Buyeo（韓国）
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~seitai/seitai-index.html
• [備考] 東北大学大学院薬学研究科生体防御薬学分野
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~seitai/seitai-index.html
• [備考] 東北大学大学院薬学研究科生体防御薬学分野
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~seitai/seitai-index.html