リソソーム蓄積を標的としたSCA6の治療法開発

• 研究課題/領域番号: 25282241
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 基盤・社会脳科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 渡瀬 啓 東京医科歯科大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (30376800)
• 研究分担者: 水澤 英洋 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 病院, 病院長 (30144091)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 19,630千円 (直接経費: 15,100千円、間接経費: 4,530千円); 2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2013年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 脊髄小脳変性症6型 / プルキンエ細胞 / 神経炎症 / リソソーム / カルシウムチャンネル / ミクログリア / ポリグルタミン / 脊髄小脳変性症 / 神経変性 / ノックインマウス

研究成果の概要

脊髄小脳失調症6型は本邦に多い神経変性疾患で小脳の神経細胞が徐々に脱落し運動機能が低下します。SCA6患者ではアミノ酸の1種であるグルタミンの繰り返し配列(ポリグルタミン)が異常に伸長した分子が産生され、次第に細胞内のリソソームに蓄積する ことが知られていましたが、神経細胞変性に至るメカニズムは不明でした。本研究では脊髄小脳失調症6型の病態に、神経炎症が関与することを初めて示すとともにミクログリア細胞の活性を抑えることで脊髄小脳失調症6型モデルマウスの初期病態を軽減させることに成功しました。

研究成果

• [雑誌論文] RpA1 ameliorates symptoms of mutant Ataxin-1 knock-in mice and enhances DNA damage repair (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, JB., Kondo, K., Fujita, K., Chen, X., Homma, H., Sudo, T., Mao, Y., Watase, K., Tanaka, T., Tagawa, K., Tamura, T., Muramatsu, SI., Okazawa, H.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 25 ページ: 4432-4447
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired striatal dopamine release in homozygous Vps35 D620N knock-in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hebisawa, A., Aizawa, H., Cui, W., Fujita, Y., Hashimoto, K., Ajioka, I., Mizusawa, H., Yokota, T. and Watase K.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 25 ページ: 4507-4517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of MyD88 alters neuroinflammatory response and attenuates early Purkinje cell loss in a spinocerebellar ataxia type 6 mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Aikawa T, Mogushi K, Iijima-Tsutsui K, Ishikawa K, Sakurai H, Tanaka H, Mizusawa H, Watase K
  • 雑誌名: Human molecular genetics 巻: 24（17） 号: 17 ページ: 4780-4791
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv202
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormalities in synaptic dynamics during development in a mouse model of spinocerebellar ataxia type 1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka Y., Watase K., Wada K., Nagai Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 16102-16102
  • DOI: 10.1038/srep16102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia type 6: Lessons from faithful knock-in mouse models.n mouse models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kei Watase
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 3 号: 1 ページ: 14-17
  • DOI: 10.1111/ncn3.137
  • 査読あり
• [学会発表] SCA6病態におけるミクログリア炎症性応答 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡瀬啓
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] SCA6病態におけるミクログリア炎症性応答 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡瀬 啓
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] M1-dominant microglial response precedes Purkinje cell loss in the cerebellum of SCA6-knockin mouse models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watase K, Aikawa, T., Mogushi, K., Iijima-Tsutui, K., Ishikawa, K., Sakurai, M., Tanaka H., Mizusawa, H.
  • 学会等名: 25th Biennial Meeting, International Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Cairns, QLD, Australia
  • 年月日: 2015-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] Early neuroinflammatory response precedes Purkinje cell loss in the cerebellum of SCA6-knockin mouse models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kei Watase
  • 学会等名: Gordon Research Conference: CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Lucca (Barga) Italy
  • 年月日: 2015-05-31 – 2015-06-05
• [学会発表] Early neuroinflammatory response precedes Purkinje cell loss in the cerebellum of SCA6-knockin mouse models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watase K, Aikawa, T., Mogushi, K., Iijima-Tsutui, K., Ishikawa, K., Sakurai, M., Tanaka H., Mizusawa, H.
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: Barga, Italy
  • 年月日: 2015-05-31
  • 国際学会
• [学会発表] Early neuroinflammatory response in SCA6 mouse models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aikawa, T., Mogushi, T., Iijima, K., Tanaka, H., Mizusawa, H. and Watase, K.
  • 学会等名: 第５５回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
• [図書] ブレインサイエンスレビュー２０１５ (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡瀬 啓
  • 総ページ数: 256
  • 出版者: クバプロ