Aβオリゴマーに基づくアルツハイマー病の発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 25290018
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 森 啓 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (10159189)
• 研究分担者: 富山 貴美 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (10305633) ; 梅田 知宙 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (70549790)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2015年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2014年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2013年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
• キーワード: 脳神経疾患 / 痴呆 / 老化 / アミロイド / オリゴマー

研究成果の概要

アルツハイマー病の治療薬開発のために、現在最も有望なAbetaオリゴマー仮説を検証した。オリゴマーマウスに、新たにヒト型タウを導入した結果、記憶障害などアルツハイマー病の諸要件を再現するモデルを作製した。さらに、同モデルを用いた薬剤投与実験によりリファンピシンに空間認知能力や病変に改善効果を見出した。これらにより、オリゴマー仮説を検証できたこと、今回得られた新モデルが今後の薬剤スクリーニングに最適モデルとなると考えている。

研究成果

• [国際共同研究] Simon Fraser University(Canada)
• [国際共同研究] Northwestern University(米国)
• [雑誌論文] Rifampicin is a candidate preventive medicine against amyloid β and tau oligomers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umeda T., Ono K., Sakai A., Yamashita M., Mizuguchi M, Klein W.L., Yamada M., Mori H., Tomiyama T
  • 雑誌名: Brain 巻: 139 号: 5 ページ: 1568-1586
  • DOI: 10.1093/brain/aww042
  • NAID: 120006371274
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Second Pedigree with Amyloid-less Familial Alzheimer's Disease Harboring an Identical Mutation in the <i>Amyloid Precursor Protein</i> Gene (E693delta) (2015)
  • 著者名/発表者名: Kutoku Y ほか
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 54 号: 2 ページ: 205-208
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3021
  • NAID: 130004903009
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracellular amyloid β oligomers impair organelle transport and induce dendritic spine loss in primary neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umeda T., Ramser E.M., Yamashita M., Nakajima K., Mori H., Silverman M.A., Tomiyama T
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. Commun 巻: 3 号: 1 ページ: 51-51
  • DOI: 10.1186/s40478-016-0273-z
  • NAID: 120006371272
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased GADD34 in oligodendrocytes in Alzheimer's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Honjo Y, Ayaki T, Tomiyama T, Horibe T, Ito H, Mori H, Takahashi R, Kawakami K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 602 ページ: 50-55
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.06.052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Passive immunotherapy of tauopathy targeting pSer413-tau: a pilot study in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umeda T, Eguchi H, Kunori Y, Matsumoto Y, Taniguchi T, Mori H, Tomiyama T
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 2(3) 号: 3 ページ: 241-255
  • DOI: 10.1002/acn3.171
  • NAID: 120006371273
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein Disulfide Isomerase P5-Immunopositive Inclusions in Patients with Alzheimer's Disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Honjo Y, Horibe T, Torisawa A, Ito H, Nakanishi A, Mori H, Komiya T, Takahashi R, Kawakami K.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 38（3） 号: 3 ページ: 601-609
  • DOI: 10.3233/jad-130632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurofibrillary tangle formation by introducing wild-type human tau into APP transgenic mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Umeda T, Maekawa S, Kimura T, Takashima A, Tomiyama T, Mori H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 巻: 127(5) 号: 5 ページ: 685-98
  • DOI: 10.1007/s00401-014-1259-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic analysis of the hippocampus in Alzheimer's disease model mice by using two-dimensional fluorescence difference in gel electrophoresis (2013)
  • 著者名/発表者名: Takano M., Yamashita T., Nagano K., Otani M., Maekura K., Kamada H., Tsunoda S., Tsutsumi Y., Tomiyama T., Mori H., Matsuura K., Matsuyama S
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 534 ページ: 85-9
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.11.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] A drug screening platform for Alzheimer's disease with intracellular Aβ oligomers using patient-specific iPSCs (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo, T., (他24名), Murakami, K., Irie, K., Klein, W. L., Mori, H., Asada, T., Takahashi, R., Iwata, N., Yamanaka, S., Inoue, H
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 12 号: 4 ページ: 487-496
  • DOI: 10.1016/j.stem.2013.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurodegenerative disorder FTDP-17-related tau intron 10 +16C → T mutation increases tau exon 10 splicing and causes tauopathy in transgenic mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Umeda T, Yamashita T, Kimura T, Ohnishi K, Takuma H, Ozeki T, Takashima A, Tomiyama T, Mori H.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 183(1) 号: 1 ページ: 211-25
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.03.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] The E693D (Osaka) Mutation in Amyloid Precursor Protein Potentiates Cholesterol-Mediated Intracellular Amyloid b Toxicity Via Its Impaired Cholesterol Efflux (2013)
  • 著者名/発表者名: Nomura S , Umeda T, Tomiyama T, Mori H.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 91 号: 12 ページ: 1541-1550
  • DOI: 10.1002/jnr.23278
  • 査読あり
• [学会発表] Ser413リン酸化タウを標的としたタウオパチーの受動免疫療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅田 知宙
  • 学会等名: 第88回生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] 認知症治療研究の新展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 富山 貴美
  • 学会等名: 第33回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-11-28
• [学会発表] Osaka mutation の発見とAβオリゴマーの毒性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅田 知宙
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森（青森県青森市）
  • 年月日: 2015-10-04
• [学会発表] Intracellular Aβ Oligomers Cause Tau-Independent Spine Alteration and Defect of (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅田 知宙
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県さいたま市）
  • 年月日: 2015-09-13
• [学会発表] PASSIVE IMMUNIZATION WITH A NEW MONOCLONAL ANTIBODY TO PHOSPHO-SER413-TAU ATTENUATES TAUOPATHY PHENOTYPES IN MICE (2015)
  • 著者名/発表者名: Takami Tomiyama
  • 学会等名: The 12th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases and Related Neurological Disorders
  • 発表場所: Nice（France）
  • 年月日: 2015-03-21
• [学会発表] INTRANEURONAL AMYLOID BETA OLIGOMERS CAUSE ABERRANT SPINE MORPHOLOGY AND DISRUPT AXONAL AND DENDRITIC TRAFFICKING INDEPENDENTLY OF TAU (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Umeda
  • 学会等名: The 12th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases and Related Neurological Disorders
  • 発表場所: Nice（France）
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] 日本における認知症医療の新展開：オレンジプランを踏まえて (2013)
  • 著者名/発表者名: 森啓
  • 学会等名: 第23回 日本医療薬学会
  • 発表場所: 東北大学キャンパス・仙台
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症医療の新展開：オレンジプラン施策考察 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森啓
  • 学会等名: 第46回日本薬剤士会学術大会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル・大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症の先進医療に必要な診断と戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森啓
  • 学会等名: 第３回日本認知症予防学会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ・新潟
  • 招待講演
• [学会発表] 脳神経外科医が支える認知症医療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森啓
  • 学会等名: 第72回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症医療施策オレンジプラン2012について (2013)
  • 著者名/発表者名: 森啓
  • 学会等名: 第７回日本薬局学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場・大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患における記憶障碍考 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森啓
  • 学会等名: 第18回日本神経精神医学会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター・大阪
  • 招待講演
• [産業財産権] ノックインマウス (2014)
  • 発明者名: 森啓、富山貴美、梅田知宙、森田隆、吉田佳世
  • 権利者名: 公立大学法人大阪市立大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-02-14
  • 外国