神経細胞におけるエンドサイトーシスとリサイクリング輸送の生理と病理に関する研究

• 研究課題/領域番号: 25290024
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 首都大学東京
• 研究代表者: 久永 眞市 首都大学東京, 理工学研究科, 教授 (20181092)
• 連携研究者: 斎藤 太郎 首都大学東京, 大学院理工学研究科, 助教 (70301413) ; 浅田 明子 首都大学東京, 大学院理工学研究科, 助教 (00336512)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2015年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2013年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: タンパク質 / 酵素 / 神経科学 / 発生・分化 / Cdk5 / LMTK1 / Rab / GRAB / Grab / 老化

研究成果の概要

Cdk5は神経細胞特異的な膜結合性キナーゼである。本研究ではCdk5の基質であるLMTK1という脳の新規Ser/ThrキナーゼとGRABというRab8の活性化因子（GEF）について、それらの神経突起伸長における役割を解析した。LMTK1とGRABはともにCdk5 によってリン酸化され、リン酸化されたLMTK1はRab11の活性化を抑制し、リン酸化されたGRABはRab8の活性化が出来なくなった。不活性型のRab11とRab8は伸長する突起の先端に膜成分を供給できないために突起の伸長が抑制されるという突起伸長抑制機構が明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] King's College London(英国)
• [国際共同研究] Universidad de Chile(チリ)
• [雑誌論文] The Abundance of Nonphosphorylated Tau in Mouse and Human Tauopathy Brains Revealed by the Use of Phos-Tag Method (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Hatsuta H, Masuda-Suzukake M, Hosokawa M, Ishiguro K, Akiyama H, Murayama S, Hasegawa M, Hisanaga S
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 186 号: 2 ページ: 398-409
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.10.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two degradation pathways of the p35 Cdk5 activation subunit, dependent and independent of ubiquitination. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takasugi et al.,
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 号: 9 ページ: 4649-4657
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.692871
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Extracellular association of APP and tau fibrils induces intracellular aggregate formation of tau. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Miyata H, Kametani F, Nonaka T, Akiyama H, Hisanaga SI, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 巻: 129 号: 6 ページ: 895-907
  • DOI: 10.1007/s00401-015-1415-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of p35 mutations associated with mental retardation on the cellular function of p35-CDK5. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takada et al.,
  • 雑誌名: PLOSONE 巻: 10 号: 10 ページ: e0140821-e0140821
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140821
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LMTK1 regulates dendritic formation by regulating movement of Rab11A-positive endosomes (2014)
  • 著者名/発表者名: Takano et al
  • 雑誌名: Mol Biol. Cell 巻: 25 号: 11 ページ: 1755-1768
  • DOI: 10.1091/mbc.e14-01-0675
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Valproic acid downregulates Cdk5 activity via transcription of p35 mRNA (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophysic Res Commun. 巻: 447 号: 4 ページ: 678-682
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.04.072
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The effect of Cyclin-dependent kinase 5 on voltage-dependent calcium channels in PC12 cells varies according to channel type and cell differentiation state (2014)
  • 著者名/発表者名: Furusawa et al.,
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 130 号: 4 ページ: 498-506
  • DOI: 10.1111/jnc.12746
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Preferential targeting of p39-activated Cdk5 to Rac1-induced lamellipodia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito, Y., Asada, A., Kobayashi, H., Takano, T., Sharma, G., Saito, T., Ohta, Y., Amano, M., Kaibuchi, K., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Neurosciences 巻: 61 ページ: 34-45
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2014.05.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological and pathological phosphorylation of tau by Cdk5 (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura, T., Ishiguro, K., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Frontiers Mol. Neurosci 巻: 7 ページ: 65-65
  • DOI: 10.3389/fnmol.2014.00065
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 5 phosphorylates and induces the degradation of ataxin-2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Asada, A., Yamazaki, R., Kino, Y., Saito, T., Kimura, T., Miyake, M., Hasegawa, M., Nukina, N. & Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 巻: 563 ページ: 112-117
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.01.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of drebrin by cyclin-dependent kinase 5 and its role in neuronal migration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanabe et al.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 号: 3 ページ: e92291-e92291
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092291
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LMTK1 regulates dendritic formation by regulating movement of Rab11A-positive endosomes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takano et al.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isomerase Pin1 Stimulates Dephosphorylation of Tau Protein at Cyclin-dependent Kinase (Cdk5)-dependent Alzheimer Phosphorylation Sites (2013)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kimura, Koji Tsutsumi, Masato Taoka, Taro Saito, Masami Masuda-Suzukake, Koichi Ishiguro, Florian Plattner, Takafumi Uchida, Toshiaki Isobe, Masato Hasegawa, and Shin-ichi Hisanaga
  • 雑誌名: THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 巻: 288 号: 11 ページ: 7968-7977
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.433326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dab1-mediated colocalization of multi-adaptor protein CIN85 with Reelin-receptors, ApoER2 or VLDLR, in neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: T.Fuchigami, Y.Sato1, Y.Tomita1, T.Takano, S.Miyauchi, Y.Tsuchiya, T.Saito, K.Kubo, K.Nakajima, M.Fukuda, M.Hattori, and S.Hisanaga
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: in press 号: 5 ページ: 410-424
  • DOI: 10.1111/gtc.12045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin I is involved in the regulation of cell cycle progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagano et al.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 12 号: 16 ページ: 2617-2624
  • DOI: 10.4161/cc.25623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for the different stability and activity between the Cdk5 complexes with p35 and p39 activators. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito et al.,
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 45 ページ: 32433-32439
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.512293
  • 査読あり
• [学会発表] 軸索伸長に関わる膜供給の新たな制御系―Cdk5によるGRAB（Rab8GEF）のリン酸化はRab8及びRab11を介して軸索伸長を制御する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 古澤孝太郎, 淺田明子, 福田光則, 久永眞市.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物年会第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸、国際会議場
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] GRAB, a GEF of Rab8, regulates axonal outgrowth in a Cdk5 phosphorylation-dependent manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furusawa, K., Asada, A., Fukuda, M., Hisanaga, S.
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: さいたま市、大宮ソニックシティー
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] Phos-tag SDS-PAGE法による神経変性疾患タウのリン酸化解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村 妙子 久永 眞市
  • 学会等名: 日本電気泳動学会
  • 発表場所: 東京、東京工科大学
  • 年月日: 2015-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] Reevaluation of physiological and pathological phosphorylation of tau in vitro to human brains (2015)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S., Kimura, T
  • 学会等名: 25th International Society for Neurochemistry meeting
  • 発表場所: Australia, Cairns
  • 年月日: 2015-08-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phosphorylation of serotonin 1A receptor (5HT1AR) by Cdk5 activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., and Hisanaga, S.
  • 学会等名: 25th International Society for Neurochemistry meeting
  • 発表場所: Australia, Cairns
  • 年月日: 2015-08-23
  • 国際学会
• [学会発表] 脳特異的キナーゼCdk5の活性制御と生理および病理 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市
  • 学会等名: 第４回メトロポリタン脳の老化・認知症ファーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] PP1-binding neuronal protein kinase LMTK1 suppresses neurite outgrowth through the regulation of Rab11-dependent endosomal trafficking (2014)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: 第11回国際フォスファターゼコンファレンス
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-14
  • 招待講演
• [学会発表] Effect of valproic acid on Cdk5 activity and mouse behavior (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi et al
  • 学会等名: 第12回アジア太平洋神経化学会
  • 発表場所: 高雄（台湾）
  • 年月日: 2014-08-23 – 2014-08-26
  • 招待講演
• [学会発表] The effect of Cyclin-dependent kinase 5 on voltage-dependent calcium channels in PC12 cells varies according to channel type and cell differentiation state (2014)
  • 著者名/発表者名: Furusawa et al.
  • 学会等名: 第12回アジア太平洋神経化学会
  • 発表場所: 高雄（台湾）
  • 年月日: 2014-08-23 – 2014-08-26
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of tau phosphorylation in Tauopathy using Phos-tag SDS-PAGE. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura, T., Hisanaga, S.
  • 学会等名: 日本神経病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] 神経細胞の軸索と樹状突起形成に関わる新たな膜輸送制御経路Cdk5-LMTK1-Rab11 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市他
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] LMTK1/AATYK1 negatively regulates dendritic arborization of cortical neurons through endosomal trafficking. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takano et al.
  • 学会等名: 第24回国際神経化学会
  • 発表場所: メキシコ・カンクン
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of mitochondrial transport and inter-microtubule spacing by Tau phosphorylation at the sites hyperphosphorylated in Alzheimer’s disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga
  • 学会等名: 第11回世界生物学的精神医学会国際会議
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] LMTK1 regulates dendritic arborization by regulating movement of Rab11A-positive endosomes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga et al.
  • 学会等名: The 43th annual meeting of the Society for Neuroscience.
  • 発表場所: アメリカ・サンディエゴ
• [学会発表] 脊髄小脳変性症２型原因タンパク質 Ataxin- 2 の Cdk5 によるリン酸化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅田明子他
  • 学会等名: 第５6回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [図書] 神経細胞におけるCDK5の機能とその異常活性化による神経変性疾患. (2013)
  • 著者名/発表者名: 斎藤太郎、久永眞市
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 首都大学東京神経分子機能研究室
  • URL: http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=neumol
• [備考] 神経分子機能研究室
  • URL: http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=neumol
• [備考] 神経分子機能研究室
  • URL: http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=neumol