加齢性病態を再現する孤発性アルツハイマー病モデルマウスの開発と解析

• 研究課題/領域番号: 25290039
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 松田 潤一郎 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 疾患モデル小動物研究室, 研究リーダー (60181731)
• 研究分担者: 木村 展之 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター・アルツハイマー病研究部・病因遺伝子研究室, 室長 (80392330) ; 高橋 一朗 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 霊長類医科学研究センター, 再雇用職員 (90171470)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2015年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 疾患モデル動物 / アルツハイマー病 / 加齢

研究成果の概要

神経細胞特異的に細胞内輸送機能を低下させることで、脳の老年性（加齢性）変化を再現する孤発性アルツハイマー病モデルマウスの開発を目的とし、Tet-onシステムを用い軸索輸送モーター蛋白であるdynein特異的shRNAを神経細胞特異的に発現するマウス作成を目指した。細胞実験系ではdyneinのノックダウンに成功したが、作成したマウスの脳内でdyneinのノックダウンは確認されず、認知機能の低下も無かった。このマウスではshRNA発現量が不十分と考えられ、今後、より強力なプロモーターを用いることで、新たなアルツハイマー病モデルマウスの開発に取り組みたい。

研究成果

• [雑誌論文] Dynein Dysfunction Reproduces Age-Dependent Retromer Deficiency: Concomitant Disruption of Retrograde Trafficking Is Required for Alteration in APP Metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Samura E, Suzuki K, Okabayashi S, Shimozawa N, Yasutomi N.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retromer and Rab2-dependent trafficking mediate PS1 degradation by proteasomes in endocytic disturbance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda N, Tomita T, Yanagisawa K, Kimura N.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 recognizes RNA G-quadruplex structures, and controls neurite mRNA transport for local protein synthesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro A, Kimura N, Watanabe Y, Watanabe S, Ishihama A.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳の老年性病態に基づくアルツハイマー病（AD）の発症メカニズム. (2016)
  • 著者名/発表者名: 木村展之
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 74 ページ: 378-381
• [雑誌論文] エンドサイトーシス障害とアルツハイマー病態：Traffic Jamがもたらす脳神経系への影響. (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村展之
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 29 ページ: 476-485
• [雑誌論文] Diabetes mellitus accelerates Aβ pathology in brain accompanied by enhanced GAβ generation in nonhuman primates. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okabayashi S, Shimozawa N, Yasutomi Y, Yanagisawa K, Kimura N.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 2 ページ: e0117362-e0117362
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0117362
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A potential function for neuronal exosomes: sequestering intracerebral amyloid-beta peptide. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuyama, K., Sun, H., Usuki, S., Sakai, S., Hanamatsu, H., Mioka, T., Kimura, N., Okada, M., Tahara, H., Furukawa, J., Fujitani, N., Shinohara, Y. & Igarashi, Y.
  • 雑誌名: FEBS letters 巻: 589 号: 1 ページ: 84-88
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2014.11.027
  • NAID: 120005537475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynein dysfunction disrupts Aβ clearance in astrocytes via endocytic disturbances. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Okabayashi S, Ono F.
  • 雑誌名: Neuroreport 巻: 25 号: 7 ページ: 514-520
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000000124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals kinesin light chain-1 splicing as as amyloid beta accumulation modifier (2014)
  • 著者名/発表者名: Morihara, T., Hayashi, N., Yokokoji, M., Akatsu, H., Silverman, MA., Kimura, N., Saito, Y., Suzuki, T., Yanagida, K., Tanaka, T., Kazui, H., Kudo, T., Kodama, TS., Sato, M., Hashimoto, R., Tagami, S., Okochi, M., Ytoh, N., Nishitomi, K., Takamura, H., Katayama, T., Hashizumi, Y., Kimura, R., Kamino, K., Takeda, M
  • 雑誌名: Proc. Acad. Natl. Sci. USA 巻: 111 号: 7 ページ: 2638-2643
  • DOI: 10.1073/pnas.1307345111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The perturbation of intracellular presenilin 1 transport aggravated β-amyloidogenesis in endosomes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda N, Tomita T, Yanagisawa K, Kimura N.
  • 学会等名: 第8回NAGOYAグローバルリトリート
  • 発表場所: 大府市
  • 年月日: 2016-02-12
  • 国際学会
• [学会発表] Type II diabetes mellitus enhances GAβ generation and accelerates Aβ pathology in nonhuman primate brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura N.
  • 学会等名: 11th Internatinal Symposium on Geriatrics and Gerontology
  • 発表場所: 大府市
  • 年月日: 2016-02-06
  • 国際学会
• [学会発表] 老化に伴う細胞内輸送機能の障害とアルツハイマー病態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村展之
  • 学会等名: BMB2015（第88回日本生化学会）
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] プレセニリン1の細胞内局在におけるレトロマーの関与. (2015)
  • 著者名/発表者名: 上田直也, 富田泰輔, 柳澤勝彦, 木村展之.
  • 学会等名: BMB2015（第88回日本生化学会）
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] エンドサイトーシス障害とPresenilin-1：retromerとERADによる共役機構. (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村展之, 上田直也, 富田泰輔, 柳澤勝彦.
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会
  • 発表場所: 青森市
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Endocytic pathology in astrocytes: dynein dysfunction disrupts Abeta clearance in astrocytes via disturbed endosome trafficking. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Okabayashi S, Ono F.
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会
  • 発表場所: 大宮市
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] The dysfunction of retrograde transport is sufficient to disrupt Abeta clearance in astrocytes via disturbed endosome trafficking. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Okabayashi S, Ono F.
  • 学会等名: 40th Congress of the Federation of the European Biochemical Societies (FEBS)
  • 発表場所: ベルリン
  • 年月日: 2015-07-04
  • 国際学会
• [学会発表] Ⅱ型糖尿病は老年性エンドサイトーシス障害の増悪を介してAβ病理を加速化する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村展之, 岡林佐知, 下澤律浩, 保富康宏, 柳澤勝彦
  • 学会等名: 第38回日本基礎老化学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2015-06-12
• [学会発表] ENDOCYTIC DISTURBANCE DISRUPTS ABETA CLEARANCE IN ASTROCYTES WITHOUT AFFECTING ABETA UPTAKE. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Okabayashi S, Ono F.
  • 学会等名: ADPD
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-22
• [学会発表] The relationship between age-ependent endocytic disturbance and Presenilin-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda N, Yanagisawa K, Kimura N.
  • 学会等名: ADPD
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-22
• [学会発表] Effects of endocytic disturbance in PS1 localization and γ-secretase complex formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda N, Yanagisawa K, Kimura N.
  • 学会等名: 第7回NAGOYAグローバルリトリート
  • 発表場所: 愛知県大府市
  • 年月日: 2015-02-13 – 2015-02-14
• [学会発表] アルツハイマー病におけるエンドサイトーシス障害：病態解明と創薬標的としての可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村展之
  • 学会等名: シンポジウム「アルツハイマー病先制治療薬の創出」
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-01-17
  • 招待講演
• [学会発表] Traffic Jam仮説：老年性エンドサイトーシス障害とアルツハイマー病態との関係. (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村展之
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病はGM1ガングリオシド結合型 Aβの産生増加を介してAβ病理を加速する. (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村展之, 岡林佐知, 下澤律浩, 保富康宏, 柳澤勝彦.
  • 学会等名: 第57回日本神経化学会
  • 発表場所: 奈良県奈良市
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] DYNEIN DYSFUNCTION PERTURBS INTRACELLULAR VESICLE TRAFFICKING AND SYNAPTIC VESICLE DOCKING VIA ENDOCYTIC DISTURBANCES: A POTENTIAL MECHANISM UNDERLYING AGE-DEPENDENT COGNITIVE DYSFUNCTION. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Okabayashi S, Ono F.
  • 学会等名: FENS 2014
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 2014-07-05 – 2014-07-09
• [学会発表] Dynein dysfunction disrupts synaptic vesicle transport and docking via endocytic disturbance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Okabayashi S, Ono F.
  • 学会等名: 第37回日本基礎老化学会
  • 発表場所: 愛知県大府市
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
• [学会発表] 老化に伴う細胞内輸送機能の障害とアルツハイマー病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村展之
  • 学会等名: 第４７回知覚コロキウム
  • 発表場所: 愛知県大府市
  • 招待講演
• [学会発表] Traffic Jam hypothesis: endocytic dysfunction as a risk factor for Alzheimer’s disease pathology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Kimura
  • 学会等名: 第６回NAGOYAグローバルリトリート
  • 発表場所: 愛知県大府市
• [学会発表] Endocytic dysfunction in astrocytes of aged cynomolgus monkey brains. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Okabayashi S, Ono F.
  • 学会等名: Neuro2013（第５６回日本神経化学会）
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] Retromerの加齢性局在変化とDynein機能障害との関係 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木村展之、岡林佐知、小野文子、上田直也、下澤律浩、保富康宏、柳澤勝彦
  • 学会等名: 第３２回日本認知症学会
  • 発表場所: 松本市