がん特異性と腫瘍溶解能を増強した組換えヘルペスウイルスによるがん治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25290059
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 東京大学 (2014-2015); 東京薬科大学 (2013)
• 研究代表者: 内田 宏昭 東京大学, 医科学研究所, 講師 (20401250)
• 研究分担者: 山口 美樹 札幌医科大学, 医学部, 助教 (10530454) ; 福原 武志 東京薬科大学, 生命科学部, 助教 (20359673) ; 田原 秀晃 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70322071)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2013年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 遺伝子治療 / 腫瘍溶解性ウイルス療法 / ヘルペスウイルス / 抗体 / がん / 腫瘍溶解ウイルス療法

研究成果の概要

私たちは最近、単純ヘルペスウイルス（HSV）の外被糖蛋白質gDに単鎖抗体を挿入することにより、がん細胞表面抗原のみを介して細胞内に侵入する標的化HSVプラットフォームの構築に成功した。本研究では、膜融合能を増強する機能を有することが知られているsyncytial変異を本標的化HSVに導入することにより、がん細胞に広範な細胞融合を生じるとともに強力な殺細胞効果をもたらす新規標的化HSVの作製に成功した。さらに私たちは、独自のモノクローナル抗体リソースを活用して、epithelial cell adhesion molecule（EpCAM）を標的とする新たながん標的化HSVの作製に成功した。

研究成果

• [国際共同研究] University of Pittsburgh(米国)
• [雑誌論文] Development of an oncolytic HSV vector fully retargeted specifically to cellular EpCAM for virus entry and cell-to-cell spread. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Uchida H, Shiroyama T, Okubo Y, Suzuki T, Ikeda H, Yamaguchi M, Miyagawa Y, Fukuhara T, Cohen JB, Glorioso JC, Watabe T, Hamada H, Tahara H.
  • 雑誌名: Gene Therapy. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 479-488
  • DOI: 10.1038/gt.2016.17
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A newly developed anti-Mucin 13 monoclonal antibody targets pancreatic ductal adenocarcinoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishii Y, Yamaguchi M, Kimura Y, Hasegawa T, Aburatani H, Uchida H, Hirata K, Sakuma Y.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology. 巻: 46 号: 4 ページ: 1781-1787
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.2880
  • 査読あり
• [雑誌論文] 大腸癌の遺伝子治療・ウイルス療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田宏昭, 田原秀晃
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 1077 ページ: 569-573
• [雑誌論文] Herpes simplex viral-vector design for efficient transduction of nonneuronal cells without cytotoxicity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Y, Marino P, Verlengia G, Uchida H, Goins WF, Yokota S, Geller DA, Yoshida O, Mester J, Cohen JB, Glorioso JC.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 巻: 112 号: 13
  • DOI: 10.1073/pnas.1423556112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of miRNA response sequences to block off-target replication and increase the safety of an unattenuated, glioblastoma-targeted oncolytic HSV. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mazzacurati L, Marzulli M, Reinhart B, Miyagawa Y, Uchida H, Goins WF, Li A, Kaur B, Caligiuri M, Cripe T, Chiocca N, Amankulor N, Cohen JB, Glorioso JC, Grandi P.
  • 雑誌名: Molecular Therapy. 巻: 23 号: 1 ページ: 99-107
  • DOI: 10.1038/mt.2014.177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a sensitive screening method for selecting monoclonal antibodies to be internalized by cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Nishii Y, Nakamura K, Aoki H, Hirai S, Uchida H, Sakuma Y, Hamada H.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications. 巻: 454 号: 4 ページ: 600-603
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.133
  • 査読あり
• [雑誌論文] A targeting ligand enhances infectivity and cytotoxicity of an oncolytic adenovirus in human pancreatic cancer tissues. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Hiraoka N, Goto N, Rin Y, Miura K, Narumi K, Uchida H, Tagawa M, Aoki K.
  • 雑誌名: Journal of Control Release. 巻: 192 ページ: 284-293
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.07.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novel efficient method to construct an adenovirus library displaying random peptides on the fiber knob. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Goto N, Miura K, Narumi K, Ohnami S, Uchida H, Miura Y, Yamamoto M, Aoki K.
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of HSV-1 receptors in EBV-associated lymphoproliferative disease determines susceptibility to oncolytic HSV. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang PY, Currier MA, Hansford L, Kaplan D, Chiocca EA, Uchida H, Goins WF, Cohen JB, Glorioso JC, Kuppevelt TH, Mo X, Cripe TP.
  • 雑誌名: Gene Therapy 巻: 20 号: 7 ページ: 761-769
  • DOI: 10.1038/gt.2012.93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective treatment of an orthotopic xenograft model of human glioblastoma using an EGFR-retargeted oncolytic herpes simplex virus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Marzulli M, Nakano K, Goins WF, Chan J, Hong CS, Mazzacurati L, Yoo JY, Haseley A, Nakashima H, Baek H, Kwon H, Kumagai I, Kuroki M, Kaur B, Chiocca EA, Grandi P, Cohen JB, Glorioso JC.
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 21 号: 3 ページ: 561-569
  • DOI: 10.1038/mt.2012.211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mutations in gB and gH circumvent the requirement for known gD receptors in HSV-1 entry and cell-to-cell spread. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Chan J, Shrivastava I, Reinhart B, Grandi P, Glorioso JC, Cohen JB.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 87 号: 3 ページ: 1430-1442
  • DOI: 10.1128/jvi.02804-12
  • 査読あり
• [学会発表] がん細胞のみに侵入可能な標的化改変ヘルペスウイルスの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内田宏昭
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] 腫瘍細胞表面抗原を介して侵入する標的化単純ヘルペスウイルスベクターの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 城山智貴, 内田宏昭, 大久保優, 柴田智子, 福原武志, 山口美樹, Justus B. Cohen, Joseph C. Glorioso, 渡部徹郎, 濱田洋文, 田原秀晃
  • 学会等名: 第7回血液疾患免疫療法研究会
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] Exploration of cancer-targeting antibodies using an HSV-based screening system for development of novel HSV vectors fully retargeted to cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田宏昭
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy.
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] がん細胞表面抗原を介して細胞内侵入する標的化改変単純ヘルペスウイルスベクターの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田宏昭
  • 学会等名: 第56回日本臨床ウイルス学会
  • 発表場所: 岡山大学鹿田キャンパス（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2015-06-13
  • 招待講演
• [学会発表] Development of a new generation of herpes simplex virus vectors fully retargeted to a variety of tumor-associated antigens. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Okubo Y, Shibata T, Suzuki T, Ikeda H, Shiroyama T, Fukuhara T, Kojima M, Yamaguchi M, Miyagawa Y, Cohen JB, Glorioso JC, Hamada H.
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy.
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学（東京都港区）
  • 年月日: 2014-08-06 – 2014-08-08
• [学会発表] Exploration of cancer-targeting antibodies using an HSV-based screening system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okubo Y, Ikeda H, Fukuhara T, Kojima M, Cohen JB, Glorioso JC, Hamada H, Watabe T, Uchida H.
  • 学会等名: The 39th International Herpesvirus Workshop.
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-07-19 – 2014-07-23
• [学会発表] Generation of an EpCAM-retargeted HSV vector by application of in-house monoclonal antibody resources. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Shiroyama T, Suzuki T, Okubo Y, Fukuhara T, Yamaguchi M, Miyagawa Y, Cohen JB, Glorioso JC, Hamada H, Watabe T, Uchida H.
  • 学会等名: The 39th International Herpesvirus Workshop.
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-07-19 – 2014-07-23
• [学会発表] Augmentation of oncolytic potential of a fully retargeted HSV vector by introduction of syncytial mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakata A, Okubo Y, Fukuhara T, Cohen JB, Glorioso JC, Nakano K, Kumagai I, Kuroki M, Hamada H, Watabe T, Uchida H.
  • 学会等名: The 39th International Herpesvirus Workshop.
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-07-19 – 2014-07-23
• [学会発表] 単純ヘルペスウイルスの標的化改変プラットフォームへのがん標的化抗体インハウスリソースの適用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田智子, 鈴木拓真, 大久保優, 駒井麻央, 福原武志, 山口美樹, 平井幸恵, 宮川世志幸, Justus Cohen, Joseph Glorioso, 濱田洋文, 内田宏昭
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] エンベロープ糖タンパクgDにがん標的化単鎖抗体を挿入した単純ヘルペスウイルスを用いた腫瘍溶解ウイルス療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓真, 柴田智子, 大久保優, 福原武志, 宮川世志幸, Justus Cohen, Joseph Glorioso, 中野賢二, 熊谷泉, 黒木政秀, 山口美樹, 平井幸恵, 濱田洋文, 内田宏昭
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Manipulation of multiple herpes simplex virus glycoproteins for fully retargeted entry and efficient cell-to-cell spread. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakata A, Okubo Y, Fukuhara T, Cohen JB, Glorioso JC, Nakano K, Kumagai I, Kuroki M, Hamada H, Uchida H.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Application of in-house monoclonal antibody resources to a fully retargeted oncolytic herpes simplex virus platform. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okubo Y, Suzuki T, Shibata T, Komai M, Fukuhara T, Yamaguchi M, Hirai S, Miyagawa Y, Cohen JB, Glorioso JC, Hamada H, Uchida H.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Syncytial mutations augment the oncolytic potential of a fully retargeted herpes simplex virus vector. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakata A, Okubo Y, Fukuhara T, Cohen JB, Joseph C. Glorioso JC, Nakano K, Kumagai I, Kuroki M, Hamada H, Uchida H.
  • 学会等名: The 19th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy.
  • 発表場所: 岡山
• [備考] 東京大学医科学研究所先端医療研究センター臓器細胞工学分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/sur+trans/sur+be/index.html