がん幹細胞を標的とするグアニン４重鎖リガンドの開発

• 研究課題/領域番号: 25290060
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 清宮 啓之 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター分子生物治療研究部, 部長 (50280623)
• 連携研究者: 長澤 和夫 東京農工大学, 大学院工学研究院生命工学専攻生命有機化学講座, 教授 (10247223) ; 松阪 諭 公益財団法人がん研究会, がん研有明病院消化器化学療法科, 医長 (00372665)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: がん幹細胞 / テロメア / 分子標的 / DNA損傷 / グアニン４重鎖 / 神経膠腫 / 複製 / 創薬 / G4リガンド

研究成果の概要

本研究は、核酸の特殊構造グアニン４重鎖（G4）を安定化するG4リガンドを創製し、がん幹細胞に対する増殖抑制効果とその分子機構を明らかにすることを目的とする。我々は、テロメスタチンとその誘導体XなどのG4リガンドが、難治性神経膠芽腫のがん幹細胞（GSC）に対して高い増殖抑制効果を示すことを見出した。複製や転写の過程で生じる１本鎖DNAがG4形成に寄与し、これがG4リガンドの標的になると考えられた。GSCの高感受性を説明する分子機構として、過剰な複製ストレス応答が観察された。誘導体Xはマウスに移植したGSCの腫瘍増殖を抑制した。以上は、G4リガンドを抗がん剤として開発するための基盤的成果である。

研究成果

• [国際共同研究] University of Alabama at Birmingham(米国)
• [国際共同研究] University of Cambridge(英国)
• [雑誌論文] G-quadruplex ligand-induced DNA damage response coupled with telomere dysfunction and replication stress in glioma stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa D, Okabe S, Okamoto K, Nakano I, Shin-Ya K, Seimiya H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 471 号: 1 ページ: 75-81
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.176
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Senescence from glioma stem cell differentiation promotes tumor growth (2016)
  • 著者名/発表者名: Rie Ouchi, Sachiko Okabe, Toshiro Migita, Ichiro Nakano, Hiroyuki Seimiya
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 470 号: 2 ページ: 275-281
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.071
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Report on the use of nonclinical studies in the regulatory evaluation of oncology drugs (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Kawada M, Nishikawa H, Ochiya T, Saya H, Seimiya H, Yao Y, Hayashi M, Kai C, Matsuda A, Naoe T, Ohtsu A, Okazaki T, Saji H, Sata M, Sugimura H, Sugiyama Y, Toi M, Irimura T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107(2) 号: 2 ページ: 189-202
  • DOI: 10.1111/cas.12857
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis and Evaluation of an L-Dopa-Derived Macrocyclic Hexaoxazole (6OTD) as a G-Quadruplex-Selective Ligand (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Nakamura, Yue Ma, Keisuke Iida, Terumi Ohtake, Hiroyuki Seimiya, and Kazuo Nagasawa
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 92 号: 2 ページ: 305-315
  • DOI: 10.3987/com-15-13383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive transcriptomic analysis of molecularly targeted drugs in cancer for target pathway evaluation (2015)
  • 著者名/発表者名: Mashima T, Ushijima M, Matsuura M, Tsukahara S, Kunimasa K, Furuno A, Saito S, Kitamura M, Soma-Nagae T, Seimiya H, Dan S, Yamori T, Tomida A
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press 号: 7 ページ: 909-920
  • DOI: 10.1111/cas.12682
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predicting risk at the end of the end: Telomere G-tail as a biomarker (2015)
  • 著者名/発表者名: Seimiya H
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 2 号: 8 ページ: 802-803
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.07.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design and Synthesis of a Berberine Dimer: A Fluorescent Ligand with High Affinity towards G-Quadruplexes (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Tera, T. Hirokawa, S. Okabe, K. Sugahara, H. Seimiya, K. Shimamoto
  • 雑誌名: Chemistry A European Journal 巻: 21 号: 41 ページ: 14519-14528
  • DOI: 10.1002/chem.201501693
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Telomeric repeat-containing RNA/G-quadruplex-forming sequences cause genome-wide alteration of gene expression in human cancer cells in vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirashima K, Seimiya H
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 43 号: 4 ページ: 2022-2032
  • DOI: 10.1093/nar/gkv063
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TRIB1 supports prostate tumorigenesis and tumor-propagating cell survival by regulation of endoplasmic reticulum chaperone expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Mashima T, Soma-Nagae T, Migita T, Kinoshita R, Iwamoto A, Yuasa T, Yonese J, Ishikawa Y, Seimiya H
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 74 号: 17 ページ: 4888-4897
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-3718
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRF1 ensures the centromeric function of Aurora-B and proper chromosome segregation (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohishi, T., Muramatsu, Y., Yoshida, H., Seimiya, H.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: (in press) 号: 13 ページ: 2464-2478
  • DOI: 10.1128/mcb.00161-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRF1 ensures the centromeric function of Aurora-B and proper chromosome segregation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohishi T, Muramatsu Y, Yoshida H, Seimiya H
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ATP citrate lyase induces triglyceride accumulation with altered fatty acid composition in cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: 5.Migita T, Okabe S, Ikeda K, Igarashi S, Sugawara S, Tomida A, Soga T, Taguchi R, Seimiya H.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 135 号: 1 ページ: 37-47
  • DOI: 10.1002/ijc.28652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomere length influences cancer cell differentiation in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirashima K, Migita T, Sato S, Muramatsu Y, Ishikawa Y, Seimiya H
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 33 号: 15 ページ: 2988-2995
  • DOI: 10.1128/mcb.00136-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the interaction between long telomeric DNA and macrocyclic hexaoxazole (6OTD) dimer of a G-quadruplex ligand. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iida, K.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 18 号: 4 ページ: 4328-4341
  • DOI: 10.3390/molecules18044328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ATP citrate lyase induces an anticancer effect via reactive oxygen species: AMPK as a predictive biomarker for therapeutic impact (2013)
  • 著者名/発表者名: Migita, T., Okabe, S., Ikeda, K., Igarashi, S., Sugawara, S., Tomida, A., Taguchi, R., Soga, T., Seimiya, H.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 182 号: 5 ページ: 1800-1810
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a gene expression database and related analysis programs for evaluation of anticancer compounds. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ushijima M, Mashima T, Tomida A, Dan S, Saito S, Furuno A, Tsukahara S, Seimiya H, Yamori T, Matsuura M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104(3) 号: 3 ページ: 360-368
  • DOI: 10.1111/cas.12071
  • 査読あり
• [学会発表] TERRA G-quadruplex as a potential modifier of cancer behavior (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: The 13th Korea-Japan Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2016-02-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A preferential growth inhibitory activity of a G-quadruplex ligand against glioma stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Nakamura, Sachiko Okabe, Keisuke Iida, Takao Yamori, Kazuo Shin-ya, Ichiro Nakano, Kazuo Nagasawa and Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: The 13th Korea-Japan Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2016-02-25
  • 国際学会
• [学会発表] New mode-of-action of anticancer effects of G-quadruplex ligands (2016)
  • 著者名/発表者名: Reina Kojima, Keiji Okamoto, Sachiko Okabe, Takahiro Nakamura, Kazuo Nagasawa, and Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: The 13th Korea-Japan Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2016-02-25
  • 国際学会
• [学会発表] Senescence from cancer stem cell differentiation promotes tumor growth in glioblastoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Rie Ouchi, Sachiko Okabe, Toshiro Migita, Ichiro Nakano, Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: The 10th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] Glioma stem cell-selective antitumor effect of a novel G-quadruplex ligand (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Nakamura, Sachiko Okabe, Keisuke Iida, Takao Yamori, Kazuo Shin-ya, Ichiro Nakano, Kazuo Nagasawa and Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: The 20th Japanese Foundation for Cancer Research-International Symposium on Cancer Chemotherapy
  • 発表場所: Daiba, Tokyo
  • 年月日: 2015-12-09
  • 国際学会
• [学会発表] 神経膠腫幹細胞に対するグアニン四重鎖リガンドの制がん作用機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川大記、岡部幸子、中野伊知郎、新家一男、清宮啓之
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Senescence derived from glioma stem cell differentiation and its implication in the tumor progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Rie Ouchi, Sachiko Okabe, Toshiro Migita, Ichiro Nakano, Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] G-quadruplex: a potential modifier of cancer behavior and a therapeutic target for glioma stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 慶應義塾大学理工学部セミナー
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2015-10-28
  • 招待講演
• [学会発表] がん分子標的創薬をめぐる最近の話題 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会モーニングレクチャー
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] Growth inhibition mechanisms for a telomestatin derivative against glioma stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、新家一男、長澤和夫、清宮啓之
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] テロメスタチン誘導体による神経膠腫幹細胞の増殖抑制メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、矢守隆夫、新家一男、長澤和夫、清宮啓之
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 愛媛県松山市
  • 年月日: 2015-06-10
• [学会発表] TERRA G-quadruplex as a potential modifier of the genome-wide gene expression and cancer behavior in vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: 5th International Meeting on Quadruplex Nucleic Acids
  • 発表場所: Bordeaux、France
  • 年月日: 2015-05-26
  • 国際学会
• [学会発表] G-quadruplex: a potential modifier of cancer behavior and a therapeutic target for glioma stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: Developmental Therapeutics Branch, National Cancer Institute, Special DTB Seminar
  • 発表場所: Bethesda, USA
  • 年月日: 2015-04-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] グアニン４重鎖を標的としたがん創薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 愛媛大学医学部分子病態医学セミナー
  • 発表場所: 愛媛県東温市
  • 年月日: 2015-04-03
  • 招待講演
• [学会発表] G-quadruplex, a potential modifier of cancer behavior and a target for the therapeutic intervention (2015)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 国際高等研究所研究プロジェクト「クロマチン・デコーディング」2014年度第1回研究会
  • 発表場所: 国際高等研究所（京都府・木津川市）
  • 年月日: 2015-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] グアニン４重鎖リガンドによる神経膠腫幹細胞のターゲティング (2015)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム/共同利用･共同研究拠点シンポジウム「がん幹細胞･微小環境･分子標的～がん進展制御への挑戦」
  • 発表場所: 石川県立音楽堂交流ホール（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2015-01-22
  • 招待講演
• [学会発表] G-quadruplex as a therapeutic target for glioma stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Seimiya H
  • 学会等名: The 19th Japan-Korea Cancer Research Workshop
  • 発表場所: Jeju (Korea)
  • 年月日: 2014-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] G-quadruplex, a potential modifier of cancer behavior and a therapeutic target for glioma stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Seimiya H
  • 学会等名: The 4th Japan-France Cancer Workshop
  • 発表場所: 関西セミナーハウス（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] Telomeres and G-quadruplexes as targets for cancer therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H.
  • 学会等名: Kangwon National University Research Seminar
  • 発表場所: Gangwon-Do, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] TRF1 ensures proper chromosome segregation in mitosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Telomeres & Telomerase
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, NY, USA
• [学会発表] グアニン４重鎖リガンドによる神経膠腫幹細胞のターゲティング (2013)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] G4リガンドによるがん幹細胞のターゲティング (2013)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 第47回愛媛大学分子病態医学セミナー
  • 発表場所: 松山
  • 招待講演
• [学会発表] Targeted therapy of glioma stem cells with G-quadruplex ligands (2013)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 抗がん剤探索アプローチの変遷と最近の話題 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Telomere length influences cancer cell differentiation in vivo (2013)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H
  • 学会等名: 3rd GDRI French Japanese Cancer Meeting
  • 発表場所: Toulouse, France
  • 招待講演
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/index.html
• [備考] がん幹細胞の治療抵抗性と標的分子
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/research/003.html
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/index.html
• [産業財産権] 神経膠腫幹細胞を標的とするグアニン四重鎖リガンド (2014)
  • 発明者名: 長澤和夫、清宮啓之、飯田圭介、中村貴大
  • 権利者名: 東京農工大学、（公財）がん研究会
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-229221
  • 出願年月日: 2014-11-11