インテグリンとそのリガンドによる細胞機能制御の分子機構

• 研究課題/領域番号: 25291026
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 関口 清俊 大阪大学, たんぱく質研究所, 寄附研究部門教授 (50187845)
• 研究分担者: 山田 雅司 大阪大学, たんぱく質研究所, 助教 (90304055) ; 二木 杉子 大阪大学, たんぱく質研究所, 助教 (00403014)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2015年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2014年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2013年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 細胞外マトリックス / 細胞接着 / 幹細胞 / 細胞増殖 / ニッチ / リンパ管

研究成果の概要

インテグリンリガンドとして同定されたポリドムのノックアウトマウスを作出し、以下のことを見いだした。１）ポリドムは間葉系細胞から分泌され、リンパ管周囲で線維状に組織化される。２）ノックアウトマウスではリンパ管叢が集合リンパ管へと成熟できず、リンパ管の排出機能不全を呈する。その結果、重度の浮腫を発症して、出生直後に死亡する。３）ノックアウトマウスでは、リンパ管の成熟を制御する転写因子Foxc2の発現が低下している。４）ポリドムはアンジオポエチン-2に結合する。以上の結果から、ポリドムはアンジオポエチン-2との結合を介して、リンパ管の成熟を制御するFoxc2の発現を正に制御すると考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] ヴェストファーレン・ヴィルヘルム大学(ドイツ)
• [雑誌論文] Probing the acidic residue within the integrin binding site of laminin-511 that interacts with the metal ion-dependent adhesion site of α6β1 integrin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, Y., Li, S., Takizawa, M., Oonishi, E., Toga, J., Yagi, E., and Sekiguchi, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 291 号: 3 ページ: 525-531
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.051
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polydom is an extracellular matrix protein involved in lymphatic vessel remodeling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morooka, N., Futaki, S., Sato-Nishiuchi, R., Nishino, M., Totani, Y., Shimono, C., Nakano, I., Nakajima, H., Mochizuki, N., and Sekiguchi, K.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 120 号: 8 ページ: 1276-1288
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.308825
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An evolutionarily conserved role for polydom/svep1 during lymphatic vessel formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Karpanen, T., Padberg, Y., van de Pavert, SA., Dierkes, C., Morooka, N., Peterson-Maduro, J., van de Hoek, G., Adrian, M., Mochizuki, N., Sekiguchi, K., Kiefer, F., Schulte, D., and Schulte-Merker, S.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 120 号: 8 ページ: 1263-1275
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.308813
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] β1 integrin signaling promotes neuronal migration along vascular scaffolds in the post-stroke brain (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujioka T,Kaneko N, Ajioka I, Nakaguchi K, Omata T, Ohba H, Fassler R, Garcia-Verdugo JM, Sekiguchi K, Matsukawa N, Sawamoto K
  • 雑誌名: EbioMedicine 巻: 16 ページ: 195-203
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.01.005
  • NAID: 120006626426
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Laminin-guided highly efficient endothelial commitment from human pluripotent stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohta R., Niwa A., Taniguchi Y., Suzuki NM., Toga J., Yagi E., Saiki N., Nishinaka-Arai Y., Okada C., Watanabe A., Nakahata T., Sekiguchi K., Saito MK.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - 号: 1 ページ: 35680-35680
  • DOI: 10.1038/srep35680
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Co-ordinated ocular development from hiPSCs and recovery of anterior eye function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi R, Ishikawa Y, Sasamoto Y, Katori R, Nomura N, Ichikawa T, Araki S, Soma T, Kawasaki S, Sekiguchi K, Quantock A, Tsujikawa M, & Nishida K.
  • 雑誌名: Nature 巻: 17;531(7594) 号: 7594 ページ: 376-80
  • DOI: 10.1038/nature17000
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular Basis of the Ligand-binding Specificity of αvβ8 Integrin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, A., Sato, Y., Imabayashi, T., Uemura, T., Takagi, J., and Sekiguchi, K.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemisry 巻: 291 号: 22 ページ: 11551-11565
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.719138
  • NAID: 120006585485
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular basis of laminin-integrin interactions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., Sekiguchi, K.
  • 雑誌名: Curr. Top. Membr. 巻: 76 ページ: 197-229
  • DOI: 10.1016/bs.ctm.2015.07.002
  • ISBN: 9780128040157
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isolation and characterization of sweat gland muyoepithelial cells from human skin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurata, Y., Futaki, S., Nakano, I., Tanemura, A., Murota, H., Katayama, I., and Sekiguchi, K.
  • 雑誌名: Cell Struct. Funct. 巻: 89 ページ: 101-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] In situ detection of integrin ligands. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kiyozumi, D., Sato-Nishiuchi, R., and Sekiguchi, K.
  • 雑誌名: Curr. Protoc. Cell Biol. 巻: 65
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel efficient feeder-free culture system for the derivation of human induced pluripotent stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Taniguchi Y, Senda S, Takizawa N, Ichisaka T, Asano K, Morizane A, Doi D, Takahashi J, Nishizawa M, Yoshida Y, Toyoda T, Osafune K, Sekiguchi K, YamanakaS.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 3594-3594
  • DOI: 10.1038/srep03594
  • NAID: 120005357344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nephronectin binds to heparan sulfate proteoglycans via its MAM domain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Shimono, C., Li, S., Nakano, I., Norioka, N., Sugiura, N., Kimata, K., Yamada, M., and Sekiguchi, K.
  • 雑誌名: Matrix Biology 巻: 32 ページ: 188-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Substrate-attached materials are enriched with tetraspanins and are analogous to the structures associated with rear-end retraction in migrating cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., Mugnai, G., Serada, S., Yagi, Y., Naka, T., and Sekiguchi, K.
  • 雑誌名: Cell Adhesion and Migration 巻: 7 ページ: 304-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] GPR56 functions together with α3β1 integrin in regulating cerebral cortical development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jeong, S., Luo, R., Singer, K., Kreidberg, J., Shimono, C., Kiyozumi, D., Sekiguchi, K., and Piao, X.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 7 ページ: e68781-e68781
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068781
  • NAID: 120006626410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disease-associated single amino acid mutation in the calf-1 domain of integrin α3 leads to defects in its processing and cell surface expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., and Sekiguchi, K.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 441 ページ: 988-993
  • 査読あり
• [学会発表] Crystal structure of the integrin-binding fragment of laminin-511. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takizawa, M., Arimori, T., Kitago, Y., Taniguchi, Y., Takagi, J., and Sekiguchi, K.
  • 学会等名: American Society for Matrix Biology Biennial Meeting 2016
  • 発表場所: Florida (U.S.A.)
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Polydom is an extracellular matrix protein essential for lymphatic vessel remodeling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morooka, M., Futaki, S., Totani, Y., Sato-Nishiuchi, R., Nakano, I., and Sekiguchi, K.
  • 学会等名: American Society for Matrix Biology Biennial Meeting 2016
  • 発表場所: Florida (U.S.A.)
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Probing the acidic residue within the integrin binding site of laminin-511 that directly interacts with the metal ion-dependent adhesion site of integrin β1 by comprehensive site-directed mutagenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, Y., Li, S., Yamashita, E., Takizawa, M., Oonishi, E., Toga, J., E Yagi, E., and Sekiguchi, K.
  • 学会等名: American Society for Matrix Biology Biennial Meeting 2016
  • 発表場所: Florida (U.S.A.)
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular basis of laminin recognition by integrins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi, K.
  • 学会等名: 9th International Conference on Proteoglycans and 10th Pan-pacific Connective Tissue Societies Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2015-08-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The involvement of the extracellular matrix protein polydom in the regulation of mouse bone marrow mesenchymal stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanada, M., Shitamichi, H., Sato-Nishiuchi, R., Kusumoto,K.,Morooka,N., Tamai, K., Ezoe, S., Futaki, S., and Sekiguchi, K.
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Reseach Annual Meeting 2015.
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] Laminin E8 fragments as a versatile platform for fabrication of collagen-based matrices having basement membrane -like activities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi, K., Sato-Nishiuchi, R., Ebisu, F.,Shimono, C.,Taniguchi, Y.,and Li, S.
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Reseach Annual Meeting 2015.
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] 基底膜ラミニンによるインテグリンおよびテトラスパニンを介した上皮細胞機能制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田雅司、関口清俊
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] The C-terminal Glu Residue of laminin γ1 chain that is essential for integrin binding is positioned at the junctional region of G1 and G2 domains of laminin-511 (2014)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, Y., Toga, J., Yagi, E., Norioka, N., Iwasaki, K., Sekiguchi, K.
  • 学会等名: American Society of Matrix Biology 2014
  • 発表場所: Cleveland, USA
  • 年月日: 2014-10-13
• [学会発表] Polydom is an extracellular matrix protein involved in lymphatic vessel remodeling (2014)
  • 著者名/発表者名: Morooka, N., Futaki, S., Sato-Nishiuchi, R., Nakano, I., Sekiguchi, K.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-13
• [学会発表] Polydom is an extracellular matrix protein involved in lymphatic vessel remodeling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morooka, N., Futaki, S., Sato-Nishiuchi, R., Nakano, I., Sekiguchi, K.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] コラーゲン結合活性を付加したラミニンフラグメントの作製
  • 著者名/発表者名: 佐藤（西内）涼子、李紹良、関口清俊
  • 学会等名: 第45回日本結合組織学会・第60回マトリックス研究会合同学術集会
  • 発表場所: 和歌山
• [学会発表] ほ乳類組織における基底膜ライブイメージングのためのプローブ開発
  • 著者名/発表者名: 二木杉子、堀本絢乃、矢野真理子、下野知性、関口清俊
  • 学会等名: 第45回日本結合組織学会・第60回マトリックス研究会合同学術集会
  • 発表場所: 和歌山
• [学会発表] Untangling the complexity of the extracellular matrix: From the matrixome detabase to the innovation of stem cell technology
  • 著者名/発表者名: 関口清俊
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] バイオマテリアル：その基礎と先端研究への展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下野知性、関口清俊
  • 総ページ数: 368
  • 出版者: 東京化学同人
• [備考] 大阪大学蛋白質研究所マトリクソーム科学（ニッピ）寄附研究部門
  • URL: http://www.protein.osaka-u.ac.jp/matrixome/
• [備考] 大阪大学蛋白質研究所細胞外マトリックス研究室
  • URL: http://protein.osaka-u.ac.jp/chemistry/