多機能増殖制御因子／新規ヒストンシャペロンGRWD1の新規機能解明

• 研究課題/領域番号: 25291027
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 藤田 雅俊 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30270713)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2013年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: 新規がん遺伝子 / 新規がん診断法 / GRWD1 / p53 / RPL11 / MDM2 / がん遺伝子 / 核小体ストレス / Ribosomal protein / ヒストンシャペロン / EDD / Pura / 転写 / EDDユビキチンリガーゼ / RP / リボソーム蛋白質

研究成果の概要

GRWD1は、RPL11-MDM2経路およびRPL23-MDM2経路を介してp53を抑制し、発がんを促進する新規がん遺伝子であることが明らかとなった。また、がん患者臨床サンプルを用いた解析から、ある種のがんにおいてはGRWD1の発現量が多い場合は予後不良となることが示唆された。今後、GRWD1発現量の検査が、有用な診断法となる可能性がある。また、GRWD1とRPL11（あるいはRPL23）の結合を阻害できる化合物を創出できたなら、有力な新規抗がん剤となる可能性も期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] GRWD1 negatively regulates p53 via the RPL11-MDM2 pathway and promotes tumorigenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kayama K, Watanabe S, Takafuji T, Tsuji T, Hironaka K, Matsumoto M, Nakayama KI, Enari M, Kohno T, Shiraishi K, Kiyono T, Yoshida K, Sugimoto N, Fujita M.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 18 号: 1 ページ: 123-137
  • DOI: 10.15252/embr.201642444
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRF2 recruits ORC through TRFH domain dimerization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higa M. et al.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1864 号: 1 ページ: 191-201
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2016.11.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleosome assembly and disassembly activity of GRWD1, a novel Cdt1-binding protein that promotes pre-replication complex formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aizawa M et al.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1863 号: 11 ページ: 2739-2748
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2016.08.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cdt1-binding protein GRWD1 is a novel histone-binding protein that facilitates MCM loading through its influence on chromatin architecture. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto N, Maehara K, Yoshida K, Yasukouchi S, Osano S, Watanabe S, Aizawa M, Yugawa T, et al.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 43 号: 12 ページ: 5898-5911
  • DOI: 10.1093/nar/gkv509
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATM regulates Cdt1 stability during the unperturbed S phase to prevent re-replication. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwahori S, Kohmon D, Kobayashi J, Tani Y, Yugawa T, Komatsu K, Kiyono T, Sugimoto N, Fujita M.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 13 号: 3 ページ: 471-481
  • DOI: 10.4161/cc.27274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noncanonical NOTCH signaling limits self-renewal of human epithelial and induced pluripotent stem cells through ROCK activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yugawa T, Nishino K, Ohno S, Nakahara T, Fujita M, Goshima N, Umezawa A, Kiyono T
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 33(22) 号: 22 ページ: 4434-4447
  • DOI: 10.1128/mcb.00577-13
  • 査読あり
• [学会発表] GRWD1によるp53転写活性化能の抑制機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣中研介ら
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] GRWD1は核小体ストレス誘導因子RPL23タンパク質量を制御している (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉心也ら
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] GRWD1 counteracts p53 via the RPL11-MDM2 pathway and promotes tumorigenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita M. et al.
  • 学会等名: 10th 3R International Symposium
  • 発表場所: ホテル一畑（松江市）
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] GRWD1はRPL11-MDM2経路を介してp53を抑制し細胞がん化を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田雅俊ら
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] ヒト細胞におけるpre-RC形成とfiringの時空間的制御のゲノムワイド解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 杉本のぞみら
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会／第８８回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] GRWD1 のヌクレオソーム形成活性及び崩壊活性の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 會澤誠大ら
  • 学会等名: 第２３回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
  • 発表場所: 焼津グランドホテル
  • 年月日: 2015-10-19
• [学会発表] GRWD1 negatively regulates p53 via the RP (ribosomal protein)-MDM2 pathway and promotes anchorage-independent growth (2015)
  • 著者名/発表者名: 嘉山皓太ら
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際センター
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] GRWD1による核小体ストレス応答RP-MDM2-p53経路の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 嘉山皓太
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] GRWD1は核小体ストレス誘導因子RPL23タンパク質量を制御している (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邉心也ら
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 新規ヒストンシャペロンGRWD1によるp53機能抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 都地崇拡ら
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Cdt1結合蛋白質GRWD1はクロマチン構造およびMCMローディングを制御する新規ヒストンシャペロンである (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉本のぞみ et al.
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会大会・シンポジウム
  • 発表場所: ウインク愛知
  • 招待講演
• [学会発表] Cdt1結合蛋白質GRWD1は新規ヒストンシャペロンでありクロマチン構造とMCM結合を制御している (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉本のぞみ et al.
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会・ワークショップ
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 招待講演
• [学会発表] 新規結合タンパク質の解析によるGRWD1の転写における機能解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 都地崇拡 et al.
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] Cdt1-Binding Protein GRWD1 Is a Novel Histone Chaperone That Regulates Chromatin Structure and MCM Loading (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto N., et al.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on "Eukaryotic DNA replication & Genome Maintenance"
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, NY, USA
• [備考] ようこそ医薬細胞生化学研究室へ
  • URL: http://tansaku.phar.kyushu-u.ac.jp/saito/top.html
• [備考] ようこそ医薬細胞生化学研究室へ
  • URL: http://tansaku.phar.kyushu-u.ac.jp/saito/top.html