ニューロン新生を指標とした脳発達リスク評価法の確立に関する研究

• 研究課題/領域番号: 25292170
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 獣医学
• 研究機関: 東京農工大学
• 研究代表者: 渋谷 淳 東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (20311392)
• 研究分担者: 吉田 敏則 東京農工大学, 大学院農学研究院, 准教授 (80726456) ; 鈴木 和彦 東京農工大学, 大学院農学研究院, 准教授 (00366626)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2015年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2014年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 発達神経毒性 / ニューロン新生 / 海馬歯状回 / 毒性評価法 / メチル化変動

研究成果の概要

小規模スクリーニングに適う新規発達神経毒性評価法の体系化を目的に、海馬ニューロン新生をエンドポイントとして、ラットで各モデル物質での標的性と傷害の機序を明らかにした。同様の傷害性はマウスでも確認され、メチル化変動遺伝子の網羅的解析により、影響が不可逆な物質と可逆的物質のそれぞれで見出された介在ニューロン遺伝子の過メチル化の持続、可逆性を確認した。更に、発達期曝露系で見出した介在ニューロン遺伝子の過メチル化は成熟期曝露障害時には認めなかったが、形態形成遺伝子はラットの系で不可逆な発現障害を示した。以上より、メチル化変動による不可逆影響分子指標を取り入れた発達神経毒性評価法の体系化が前進した。

研究成果

• [雑誌論文] Maternal exposure to hexachlorophene targets intermediate-stage progenitor cells in the hippocampal neurogenesis involving myelin vacuolation of cholinergic and glutamatergic inputs in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato, M., Abe, H., Itahashi, M., Kikuchihara, Y., Kimura, M., Mizukami, S., Yoshida, T., Shibutani, M.
  • 雑誌名: J. Appl. Toxicol. 巻: 36 号: 2 ページ: 211-222
  • DOI: 10.1002/jat.3162
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maternal exposure to 3,3’-iminodipropionitrile targets late-stage differentiation of hippocampal granule cell lineages to affect brain-derived neurotrophic factor signaling and interneuron subpopulations in rat offspring. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itahashi, M., Abe, H., Tanaka, T., Mizukami, S., Kikuchihara, Y., Yoshida, T., Shibutani, M.
  • 雑誌名: J. Appl. Toxicol. 巻: 35 号: 8 ページ: 884-894
  • DOI: 10.1002/jat.3086
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maternal exposure to hexachlorophene targets intermediate-stage progenitor cells in the hippocampal neurogenesis involving myelin vacuolation of cholinergic and glutamatergic inputs in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato, M., Abe, H., Itahashi, M., Kikuchihara, Y., Kimura, M., Mizukami, S., Yoshida, T., Shibutani. M.
  • 雑誌名: Journal of Applied Toxicology 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Relationship between brain accumulation of manganese and aberration of hippocampal adult neurogenesis after oral exposure to manganese chloride in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikuchihara, Y., Abe, H., Tanaka, T., Kato, M., Wang, L., Ikarashi, Y., Yoshida, T., Shibutani, M.
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 331 ページ: 24-34
  • DOI: 10.1016/j.tox.2015.02.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hippocampal Neurogenesis as a Critical Target of Neurotoxicants Contained in Foods (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibutani, M.
  • 雑誌名: Food Safety 巻: 3 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.14252/foodsafetyfscj.2014038
  • NAID: 130005064504
  • ISSN: 2187-8404
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Developmental hypothyroidism abolishes bilateral differences in sonic hedgehog gene control in the rat hippocampal dentate gyrus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Wang, L., Kimura, M., Abe, H., Mizukami, S., Yoshida, T., Shibutani, M.
  • 雑誌名: Toxicological Sciences 巻: 144 号: 1 ページ: 128-137
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfu266
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maternal exposure to hexachlorophene targets intermediate-stage progenitor cells of the hippocampal neurogenesis in rat offspring via dysfunction of cholinergic inputs by myelin vacuolation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itahashi, M., Abe, H., Tanaka, T., Mizukami, S., Kimura, M., Yoshida, T., Shibutani, M.
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 328 ページ: 123-134
  • DOI: 10.1016/j.tox.2014.12.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maternal single injection of N-methyl-N-nitrosourea to cause microcephaly in offspring induces transient aberration of hippocampal neurogenesis in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takimoto, N., Liyun, W., Itahashi, M., Ogawa, T., Segawa, R., Hara, S., Murakami, T., Suzuki, K., Shibutani, M.
  • 雑誌名: Toxicol. Lett. 巻: 226 号: 1 ページ: 20-27
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2014.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-Methyl-N-nitrosourea during late gestation results in concomitant but reversible progenitor cell reduction and delayed neurogenesis in the hippocampus of rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Itahashi M, Wang L, Shiraki A, Abe H, Tanaka T, Murakami T, Yoshida T, Shibutani M.
  • 雑誌名: Toxicology letters 巻: 226 号: 3 ページ: 2855-293
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2014.02.018
  • 査読あり
• [学会発表] 軸索遠位端傷害物質グリシドールのマウスへの発達期曝露による海馬歯状回におけるニューロン新生への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河嶋 将司、村山 宗理、長谷川 也須子、渡邉 洋祐、水上 さやか、吉田 敏則、渋谷 淳
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 名古屋ｳｲﾝｸあいち・愛知産業労働ｾﾝﾀｰ
  • 年月日: 2016-06-29
• [学会発表] イミノジプロピオニトリル発達期暴露によるマウス海馬歯状回ニューロン新生に対する晩発影響とエピジェネティクス毒性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中 猛、長谷川 也須子、渡邉 洋祐、板橋 恵、吉田敏則、渋谷 淳
  • 学会等名: 第32回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: ｻﾝﾎﾟｰﾄﾎｰﾙ高松・香川国際会議場展示場
  • 年月日: 2016-01-28
• [学会発表] 酢酸鉛の発達期暴露によるマウス海馬歯状回のニューロン新生に対する影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 也須子、田中 猛、渡邉 洋祐、白木 彩子、吉田 敏則、渋谷 淳
  • 学会等名: 第32回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: ｻﾝﾎﾟｰﾄﾎｰﾙ高松・香川国際会議場展示場
  • 年月日: 2016-01-28
• [学会発表] Late effect of developmental exposure to 3,3’-iminodipropionitrile on neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Watanabe, Yasuko Hasegawa-Baba, Takeshi Tanaka, Ayako Shiraki, Megu Itahashi, Liyun Wang, Hajime Abe, Toshinori Yoshida, Makoto Shibutani
  • 学会等名: 13th European Congress of Toxicologic Pathology in collaboration with the British Society of Toxicological Pathology
  • 発表場所: ギルフォード、イギリス
  • 年月日: 2015-09-22
  • 国際学会
• [学会発表] イミノジプロピオニトリル発達期暴露によるマウス海馬歯状回のニューロン新生に対する晩発影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 也須子、渡邉 洋祐、田中 猛、白木 彩子、板橋 恵、Liyun Wang、阿部 一、吉田 敏則、渋谷 淳
  • 学会等名: 第158回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 北里大学十和田キャンパス
  • 年月日: 2015-09-07
• [学会発表] イミノジプロピオニトリルのマウスへの発達期暴露による海馬歯状回における離乳時および成熟時ニューロン新生に対する影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 板橋 恵、田中 猛、白木 彩子、阿部 一、木村 真之、水上さやか、渡邉 洋祐、寒川 祐見、吉田 智則、渋谷 淳
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂・金沢市ｱｰﾄﾎｰﾙ･ﾎﾃﾙ日航金沢
  • 年月日: 2015-06-29
• [学会発表] メチルニトロソ尿素 (MNU)の発達期暴露によるマウス海馬歯状回におけるニューロン新生への影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白木彩子、阿部 一、田中 猛、渡邉 洋祐、板橋 恵、水上さやか、木村真之、寒川 祐見、吉田 智則、渋谷 淳
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂・金沢市ｱｰﾄﾎｰﾙ･ﾎﾃﾙ日航金沢
  • 年月日: 2015-06-29
• [学会発表] 28日間反復投与毒性試験の枠組みでのマンガン投与による海馬歯状回ニューロン新生傷害の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地原陽、加藤瑞穂、阿部 一、白木彩子、木村真之、田中 猛、板橋 恵、村上智亮、吉田敏則、渋谷 淳
  • 学会等名: 第157回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学高等教育推進機構（北海道札幌市）
  • 年月日: 2014-09-09 – 2014-09-12
• [学会発表] 脱髄誘発物質ヘキサクロロフェンのマウスへの発達期暴露による離乳時の海馬ニューロン新生に対する影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤瑞穂、阿部 一、板橋 恵、白木彩子、田中 猛、菊地原 陽、木村真之、水上さやか、村上智亮、吉田敏則、渋谷 淳
  • 学会等名: 第157回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学高等教育推進機構（北海道札幌市）
  • 年月日: 2014-09-09 – 2014-09-12
• [学会発表] ニューロン新生障害を標的とした脳発達エピジェネティック毒性．シンポジウム17：「発生・発達毒性におけるエピジェネティクス研究の新展開」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 淳、Wang Liyun
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 神戸ｺﾝﾍﾞﾝｼｮﾝｾﾝﾀｰ（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 脱髄誘発物質ヘキサクロロフェンの発達期暴露によるラット海馬歯状回における離乳時ニューロン新生に対する影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 板橋 恵、Wang Liyun、阿部 一、田中 猛、白木彩子、村上智亮、吉田敏則、渋谷 淳
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-04
• [学会発表] イミノジプロピオニトリルのラットへの発達期暴露による海馬歯状回における離乳時ニューロン新生に対する影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 板橋 恵、Wang Liyun、白木彩子、阿部 一、田中 猛、鈴木和彦、吉田敏則、渋谷 淳
  • 学会等名: 第30回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: 徳島県郷土文化会館（徳島県）
• [学会発表] イミノジプロピオニトリル発達期暴露によるマウス海馬歯状回の神経発生に及ぼす影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang Liyun、白木彩子、板橋 恵、阿部 一、村上智亮、鈴木和彦、吉田敏則、渋谷 淳
  • 学会等名: 第30回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: 徳島県郷土文化会館（徳島県）
• [学会発表] 母動物へのmethylnitrosourea単回腹腔内投与によるマウス児動物海馬歯状回のニューロン新生に対する影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 滝本憲史、小川峻志、勢川理紗、原慎太郎、Wang Liyun、板橋 恵、白木 彩子、赤根弘敏、鈴木和彦、渋谷 淳
  • 学会等名: 第40回日本毒性学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [学会発表] ラット海馬歯状回でのニューロン新生開始時期である胎齢後期でのメチルニトロソ尿素（MNU）の短期間投与による離乳時ニューロン新生への影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 板橋 恵、赤根弘敏、Wang Liyun、白木 彩子、滝本 憲史、渋谷 淳
  • 学会等名: 第40回日本毒性学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [備考] 渋谷 淳 - 研究者プロフィール - 東京農工大学
• [備考] 渋谷 淳 - 研究者プロフィール - 東京農工大学