骨格筋内脂肪蓄積機序の解明とその病態生理学的意義に関する研究

• 研究課題/領域番号: 25292185
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 統合動物科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山内 啓太郎 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (70272440)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2015年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2014年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
• キーワード: 骨格筋 / 脂肪細胞 / 線維芽細胞 / 間葉系前駆細胞 / CSPG4 / ジストロフィン / 筋分化 / 脂肪分化 / 筋ジストロフィー / サルコペニア / 再生医学 / 筋細胞 / 細胞・組織 / 生理学 / 畜産学 / 発生・分化

研究成果の概要

加齢による筋萎縮（骨格筋減弱症）や筋再生が正常に進行しない筋ジストロフィーなどの筋疾患では、骨格筋内に通常みられない脂肪細胞が出現する。この脂肪細胞は生体恒常性の維持を担う骨格筋機能に大きな影響を与えることから、本研究ではその出現機序や病態生理学的意義を明らかにすることを目指した。その結果、骨格筋内脂肪細胞の起源とされる間葉系前駆細胞の分化制御を担う新規分子としてコンドロイチン硫酸プロテオグリカン4を同定することができた。また、ヒトの病態を極めて忠実に再現し、骨格筋内に脂肪蓄積を生じる新規筋ジストロフィーモデルラットの開発に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of chondroitin sulfate proteoglycan 4 in fibrogenic/adipogenic differentiation in skeletal muscle tissues. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Nakano S, Nakamura K, Ozoe A, Chien P, Yoshihara H, Hakuno F, Matsuwaki T, Saeki Y, Takahashi S, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 347 号: 2 ページ: 367-377
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2016.08.023
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Basic fibroblast growth factor is pro-adipogenic in rat skeletal muscle progenitor clone, 2G11 cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano S, Nakamura K, Teramoto N, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 雑誌名: Ani Sci J 巻: 87 号: 1 ページ: 99-108
  • DOI: 10.1111/asj.12397
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Basic fibroblast growth factor is pro-adipogenic in rat skeletal muscle progenitor clone, 2G11 cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano SI, Nakamura K, Teramoto N, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 雑誌名: Anim Sci J 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nakamura K, Fujii W, Tsuboi M, Tanihata J, Teramoto N, Takeuchi S, Naito K, Yamanouchi K, Nishihara M (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Fujii W, Tsuboi M, Tanihata J, Teramoto N, Takeuchi S, Naito K, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 5635-5635
  • DOI: 10.1038/srep05635
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 老化とサルコペニアの分子メカニズム ～骨格筋ニッチ構成因子SPARCによる筋分化および脂肪分化調節作用とその加齢性変化～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村克行、山内啓太郎、西原真杉
  • 雑誌名: CLINICAL CALCIUM 巻: 24 ページ: 1471-1478
• [雑誌論文] Secreted protein acidic and rich in cysteine internalization and its age-related alteration in skeletal muscle progenitor cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 13 号: 1 ページ: 175-184
  • DOI: 10.1111/acel.12168
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myotube formation is affected by adipogenic lineage cells in a cell-to-cell contact-independent manner (2014)
  • 著者名/発表者名: Takegahara Y, Yamanouchi K, Nakamura K, Nakano S, Nishihara M
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 324 号: 1 ページ: 105-114
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.03.021
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of SPARC in mouse skeletal muscle causes myofiber atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村克行、中野真一、三好貴大、山内啓太郎、西原真杉
  • 雑誌名: Muscle and Nerve 巻: (印刷中) 号: 5 ページ: 791-799
  • DOI: 10.1002/mus.23822
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo bupivacaine treatment results in increased adipogenesis of skeletal muscle cells in the rat. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi K, Nakamura K, Takegahara Y, Nakano S, Nishihara M
  • 雑誌名: Anim Sci J 巻: 84 号: 11 ページ: 757-763
  • DOI: 10.1111/asj.12112
  • 査読あり
• [学会発表] A novel rat model of muscular dystrophy and newly identified functional molecule in mesenchymal progenitor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi K
  • 学会等名: The 8th Joint Symposium of Veterinary research among Universities of Veterinary Medicine in East Asia
  • 発表場所: Taichung, Taiwan
  • 年月日: 2017-02-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 再生器官としての筋肉とその疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎
  • 学会等名: 日本チャールズリバー株式会社 教育講演
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2016-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類骨格筋の発達と再生に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎
  • 学会等名: 第159回日本獣医学会 学会賞記念講演
  • 発表場所: 藤沢
  • 年月日: 2016-09-07
  • 招待講演
• [学会発表] ジストロフィン遺伝子変異ラットの骨格筋病変に対する細胞老化の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉原英俊、寺本奈保美、中村克行、志賀崇徳、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第159回日本獣医学会
  • 発表場所: 藤沢
  • 年月日: 2016-09-06
• [学会発表] ラット間葉系前駆細胞クローンの樹立とその性質に関する解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎
  • 学会等名: 第2回日本筋学会 骨格筋ステムセルバイオロジー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-08-06
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋間葉系前駆細胞の分化制御に関わる細胞表面分子の探索とその機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹内志帆、中野真一、中村克行、尾添淳文、Peggie Chien、吉原英人、伯野史彦、松脇貴志、佐伯泰、高橋伸一郎、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第2回日本筋学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] Identification of chondroitin sulfate proteoglycan 4 as a marker for mesenchymal progenitor cells and its possible involvement in adipogenic/fibrogenic differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Nakano SI, Nakamura K, Ozoe A, Chien P, Yoshihara H, Hakuno F, Matsuwaki T, Saeki Y, Takahashi SI, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 学会等名: FASEB summer research conference "Skeletal Muscle Satellite Cells and Regeneration"
  • 発表場所: Keystone, CO, USA
  • 年月日: 2016-07-26
  • 国際学会
• [学会発表] Pathological evaluation of rats carrying CRISPR/Cas-9-mediated in-frame mutaion in dystrophin gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: Teramoto N, Sugihara H, Nakamura K, Shiga T, Tanihata J, Matsuwaki T, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 学会等名: FASEB summer research conference "Skeletal Muscle Satellite Cells and Regeneration"
  • 発表場所: Keystone, CO, USA
  • 年月日: 2016-07-25
  • 国際学会
• [学会発表] 骨格筋間葉系前駆細胞の脂肪分化および線維芽細胞分化におけるCSPG4の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹内志帆、山内啓太郎、松脇貴志、西原真杉
  • 学会等名: 第120回 日本畜産学会
  • 発表場所: 日本獣医生命科学大学（東京・武蔵野市）
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] ゲノム編集を用いた筋疾患モデルラットの作出とその病態解析（招待講演） (2015)
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎
  • 学会等名: 第91回 実験動物コンファレンス
  • 発表場所: 日本獣医生命科学大学（東京・武蔵野市）
  • 年月日: 2015-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] Dystrophin遺伝子にin frame変異をもつラットの表現型解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 寺本奈保美、中村克行、杉原英俊、志賀崇徳、谷端淳、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第158回 日本獣医学会
  • 発表場所: 北里大学（青森・十和田市）
  • 年月日: 2015-09-08
• [学会発表] デュシェンヌ型筋ジストロフィーの病態悪化に細胞老化が関与する可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 杉原英俊、中村克行、寺本奈保美、志賀崇徳、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第１回 日本筋学会
  • 発表場所: 精神神経センター（東京・小平市）
  • 年月日: 2015-08-08
• [学会発表] Dystrophin遺伝子にin-frame変異をもつラットの表現型の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 寺本奈保美、中村克行、杉原英俊、志賀崇徳、谷端淳、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第１回 日本筋学会
  • 発表場所: 精神神経センター（東京・小平市）
  • 年月日: 2015-08-08
• [学会発表] 2G11細胞膜表面抗原の同定と骨格筋における発現動態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹内志帆、中村克行、中野真一、尾添淳文、吉原英人、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第119回 日本畜産学会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2015-03-29
• [学会発表] SPARCノックアウトマウスの骨格筋における表現型解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近江早苗、山内啓太郎、松脇貴志、西原真杉
  • 学会等名: 第119回 日本畜産学会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2015-03-29
• [学会発表] CRISPR/Cas systemを用いたジストロフィン遺伝子変異ラットの作製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村克行、山内啓太郎
  • 学会等名: 第8回ラットリソースリサーチ研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-01-23
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム編集を用いた筋ジストロフィーモデルラットの作出 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村克行、山内啓太郎、藤井渉、寺本奈保美、谷端淳、武田伸一、西原真杉
  • 学会等名: 筋ジストロフィー合同班会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-09
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム編集を用いた筋ジストロフィーモデルラットの作出 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村克行、山内啓太郎、藤井渉、寺本奈保美、谷端淳、西原真杉
  • 学会等名: 筋ジストロフィーモデル動物を用いた新たな治療法の開発研究班会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] CRISPR/Cas法を用いた筋ジストロフィーモデルラットの作出 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村克行、藤井渉、坪井誠也、谷端淳、寺本奈保美、竹内志帆、内藤邦彦、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第157回 日本獣医学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-09-09
• [学会発表] 脂肪分化能/筋分化能を有する2G11様細胞の筋損傷モデルにおける動態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内志帆、中村克行、中野真一、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第157回 日本獣医学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-09-09
• [学会発表] 筋細胞による骨格筋脂肪前駆細胞の分化抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎、中村克行、松脇貴志、西原真杉
  • 学会等名: 第157回 日本獣医学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-09-09
• [学会発表] Generation of dystrophin mutated rats with a CRISPR/Cas system as a new animal model of muscular dystrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Fujii W, Tsuboi M, Yanihata J, Teramoto N, Takeuchi S, Naito K, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 学会等名: FASEB summer research conference "Skeletal Muscle Satellite and Stem Cells"
  • 発表場所: Steamboat Springs, CO, USA
  • 年月日: 2014-07-22
• [学会発表] 骨格筋前駆細胞におけるニッチ構成タンパク質SPARCの内在化とその加齢性変化
  • 著者名/発表者名: 中村克行、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第36回 日本基礎老化学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 骨格筋における非構造性細胞外マトリクス因子SPARCの役割
  • 著者名/発表者名: 中村克行、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第117回 日本畜産学会
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] 骨格筋内脂肪細胞が筋前駆細胞の分化に与える影響
  • 著者名/発表者名: 竹ヶ原優希、山内啓太郎、中村克行、西原真杉
  • 学会等名: 第117回 日本畜産学会
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] 加齢に伴う骨格筋前駆細胞のSPARC反応性低下に対する内在化の関与
  • 著者名/発表者名: 中村克行、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第156回 日本獣医学会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] Cross-regulation of adipogenesis and myogenesis in skeletal muscle.
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi K
  • 学会等名: “The Biology of Muscle Growth and Repair”
  • 発表場所: Tucson, AZ
  • 招待講演
• [学会発表] Cross-regulation of adipogenesis and myogenesis.
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi K
  • 学会等名: National Institute of Animal Science
  • 発表場所: Suwon, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Adipogenesis in Skeletal Muscle.
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi K
  • 学会等名: The 13th International Symposium on Developmental Biotechnology
  • 発表場所: Chungju, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋における筋細胞と脂肪細胞の相互分化制御機構
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎
  • 学会等名: 日本学術会議シンポジウム「食肉をつくる細胞とその制御機構」－筋肥大と脂肪蓄積のメカニズム解明に向けた新展開－
  • 発表場所: つくば
  • 招待講演
• [備考] 筋ジストロフィーの症状を再現したラットを作製 － 筋ジストロフィー研究に新たなモデル動物 －
  • URL: http://www.a.u-tokyo.ac.jp/topics/2014/20140710-1.html