新規脂質メディエーター、リゾホスファチジルセリンの免疫抑制機構の解明と創薬研究

• 研究課題/領域番号: 25293010
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 青木 淳賢 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (20250219)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2015年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2014年度: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円); 2013年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: リゾホスファチジルセリン / GPCR / 作動薬 / 免疫抑制 / 脂質メディエーター / 自己免疫疾患 / 質量分析 / 生理活性脂質

研究成果の概要

申請者はリゾホスファチジルセリン（以下LysoPS）特異的に反応する2種の新規GPCR（P2Y10, GPR174）を同定した。本研究では、LysoPS受容体のKOマウスを利用し、LysoPSの免疫抑制作用の分子機構の全容を明らかにするとともに、LysoPS受容体を標的とした創薬研究を展開する。まず、P2Y10、GPR174 KOマウスがリンパ腫の症状を示すことを見出し、LysoPSがP2Y10, GPR174を介し、免疫抑制作用を発揮することを明らかにした。また、LysoPSの構造類似体を合成し、それぞれに特異的かつLysoPSに比べ1,000倍高活性な作動薬を創製することに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Structure-Activity Relationships of Lysophosphatidylserine Analogs as Agonists of G-Protein-Coupled Receptors GPR34, P2Y10, and GPR174 (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaya Ikubo, Asuka Inoue, Sho Nakamura, Sejin Jung, Misa Sayama, Yuko Otani, Akiharu Uwamizu, Keisuke Suzuki, Takayuki Kishi, Akira Shuto, Jun Ishiguro, Michiyo Okudaira, Kuniyuki Kano, Kumiko Makide, Junken Aoki, and Tomohiko Ohwada
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 58 号: 10 ページ: 4204-4219
  • DOI: 10.1021/jm5020082
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Iida Y, Sunami E, Yamashita H, Hiyoshi M, Ishihara S, Yamaguchi H, Inoue A, Makide K, Tsuno NH, Aoki J, Kitayama J, Watanabe T (2015)
  • 著者名/発表者名: Phosphatidylserine-specific phospholipase A1 (PS-PLA1) expression in colorectal cancer correlates with tumor invasion and hematogenous metastasis
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 35 ページ: 1459-1464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidylserine has Bilateral Effects on Macrophages in the Pathogenesis of Atherosclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa M, Kurano M, Ikeda H, Aoki J, Yatomi Y
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 22 号: 5 ページ: 518-526
  • DOI: 10.5551/jat.25650
  • NAID: 130004704381
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidylserine analogues differentially activate three LysoPS receptors (2015)
  • 著者名/発表者名: Akiharu Uwamizu, Asuka Inoue, Kensuke Suzuki, Michiyo Okudaira, Akira Shuto, Yuji Shinjo, Jun Ishiguro, Kumiko Makide, Masaya Ikubo, Sho Nakamura, Sejin Jung, Misa Sayama, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada and Junken Aoki
  • 雑誌名: Journal of biochemistry 巻: 157 号: 3 ページ: 151-160
  • DOI: 10.1093/jb/mvu060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel lysophosphoplipid receptors: their structure and function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Makide K, Uwamizu A, Shinjo Y, Ishiguro J, Okutani M, Inoue A, Aoki J.
  • 雑誌名: J. Lipid Res. 巻: 55 号: 10 ページ: 1986-95
  • DOI: 10.1194/jlr.r046920
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Separation and quantification of 2-acyl-1-lysophospholipids and 1-acyl-2-lysophospholipids in biological samples by LC-MS/MS (2014)
  • 著者名/発表者名: Okudaira M, Inoue A, Shuto A, Nakanaga K, Kano K, Makide K, Saigusa D, Tomioka Y, Aoki J.
  • 雑誌名: J. Lipid Res. 巻: 55 号: 10 ページ: 2178
  • DOI: 10.1194/jlr.d048439
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GPR34 as a lysophosphatidylserine receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Makide K and Aoki J
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 153 号: 4 ページ: 327-329
  • DOI: 10.1093/jb/mvt010
  • 査読あり
• [学会発表] リゾリン脂質の GPCR への結合様式解明のための誘導体合成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐山 美紗, ジョン セジン, 中村 翔, 井久保 仁也, 尾谷 優子, 上水 明治, 岸 貴之, 井上 飛鳥, 巻出 久美子, 青木 淳賢, 広川 貴次, 大和田 智彦
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] CRISPR/Cas9システムを用いたLysoPS受容体 TKO マウスの作製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 新上 雄司, 井上 飛鳥, 巻出 久美子, 中島 修, 青木 淳賢
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] LysoPS受容体のサブタイプ選択的アゴニストの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上水 明治, 井上 飛鳥, 井久保 仁也, 中村 翔, ジョン セジン, 佐山 美紗, 岸 貴之, 巻出 久美子, 尾谷 優子, 大和田 智彦, 青木 淳賢
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Novel GPCRs for lysophosphatidylserine; their structure and function (2015)
  • 著者名/発表者名: Junken Aoki
  • 学会等名: PLM2015
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Novel Receptors for lysophosphatidylserine; their structure and function (2014)
  • 著者名/発表者名: Junken Aoki
  • 学会等名: FEPS2014 (Federation of European Physiological Societies 2014)
  • 発表場所: Budapest (ハンガリー)
  • 年月日: 2014-08-26 – 2014-08-29
• [学会発表] 免疫系を制御する新たな脂質メディエーターリゾホスファチシジルセリン (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木淳賢
  • 学会等名: 第35回再生・炎症学会、
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-04
• [学会発表] TGFα切断アッセイのハイスループットスクリーニングへの応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上水明治、井上飛鳥、青木 淳賢
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] LysoPS は GPR174 を介して IL-2 産生を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 新上 雄司、北村 一、石黒 純、奥谷 倫世、井上 飛鳥、巻出 久美子、井久保 仁也、大和田 智彦、青木 淳賢
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] LysoPSの検出系の確立と生体内におけるLysoPSの検出 (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥平倫世、井上飛鳥、三枝大輔、富岡佳久、巻出久美子、青木淳賢
  • 学会等名: 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 松島、宮城
• [学会発表] リゾホスファチジルセリンは活性化リンパ球の増殖を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 石黒 純、北村 一、首藤 啓明、新上 雄司、井上 飛鳥、巻出 久美子、青木 淳賢
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] コンカナバリンA誘導肝炎におけるリゾホスファチジルセリンの機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 健介、奥谷 倫世、井上 飛鳥、巻出 久美子、青木 淳賢
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 横浜