ＴＲＰＣ３／６複合体チャネル形成による心筋ホメオスタシス制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 25293018
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設)
• 研究代表者: 西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2013年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 心血管疾患 / チャネル / 恒常性 / 活性酸素 / 創薬 / レジリエンス / 心血管リモデリング / TRPチャネル / 血管成熟 / 線維化 / 心血管 / カルシウムチャネル / TRPC / 再生・修復 / 心血管病 / カルシウム / イオンチャネル / 薬理学 / 生理学

研究成果の概要

ヒトの生命活動は血液体肺循環によって維持されており、これを支えているのが心筋、血管平滑筋、骨格筋などの筋細胞である。我々は筋細胞に共通する恒常性維持機構として細胞の静止膜電位を規定するイオンチャネル（TRPC3/6）に着目し、ヒト心血管疾患モデルマウスを用いて、TRPC3/6チャネルの阻害が虚血や高血圧などのストレスに対する抵抗性獲得につながる新たな創薬戦略となることを見出した。

研究成果

• [国際共同研究] Mahidol University(タイ)
• [国際共同研究] Sabah University(マレーシア)
• [雑誌論文] The purinergic P2Y6 receptor heterodimerizes with the angiotensin AT1 receptor to promote angiotensin II-induced hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Nishimura, C. Sunggip, H. Tozaki-Saitoh, T. Shimauchi, T. Numaga-Tomita, K. Hirano, T. Ide, J-M. Boeynaems, H. Kurose, M. Tsuda, B. Robaye, K. Inoue and M. Nishida
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: Jan 19;9(411) 号: 411
  • DOI: 10.1126/scisignal.aac9187
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Screening of Transient Receptor Potential Canonical Channel Activators Identifies Novel Neurotrophic Piperazine Compounds (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Sawamura, M. Hatano, Y. Takada, K. Hino, T. Kawamura, J. Tanikawa, H. Nakagawa, H. Hase, A. Nakao, M. Hirano, R. Rotrattanadumrong, S. Kiyonaka, M.X. Mori, M. Nishida, Y. Hu, R. Inoue, R. Nagata and Y. Mori
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 89(3) 号: 3 ページ: 348-363
  • DOI: 10.1124/mol.115.102863
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sustained betaAR stimulation mediates cardiac insulin resistance in a PKA-dependent manner (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Mangmool, T. Denkaew, S. Phosri, D. Pinthong, W. Parichatikanond, T. Shimauchi and M. Nishida
  • 雑誌名: Mol. Endocrinol. 巻: 30(1) 号: 1 ページ: 118-132
  • DOI: 10.1210/me.2015-1201
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TRPC3 amplifies B cell receptor-induced ERK signaling via protein kinase D-dependent Rap1 activation (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Numaga-Tomita, M. Nishida, J.W. Jr. Putney and Y. Mori
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 473(2) 号: 2 ページ: 201-210
  • DOI: 10.1042/bj20150596
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Redox signaling regulated by electrophiles and reactive sulfur species. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Kumagai Y, Ihara H, Fujii S, Motohashi H, Akaike T.
  • 雑誌名: J. Clin. Biochem. Nutr. 巻: in press
  • NAID: 130005132519
• [雑誌論文] Divergent Roles of CAAX Motif-signaled Posttranslational Modifications in the Regulation and Subcellular Localization of Ral GTPases (2015)
  • 著者名/発表者名: LR Gentry, A. Nishimura, A.D. Cox, T.D. Martin, D. Tsygankov, M. Nishida, T.C. Elston and C.J. Der
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290(37) 号: 37 ページ: 22851-22861
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.656710
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reactive sulfur species-mediated activation of the Keap1-Nrf2 pathway by 1,2-napthoquinone through sulfenic acids formation under oxidative stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Abiko Y, Ida T, Miura T, Kakehashi H, Ishii I, Nishida M, Sawa T, Akaike T, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 838-847
  • DOI: 10.1021/tx500416y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TRP Channels: Their Function and Potentiality as Drug Targets (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Kuwahara K, Kozai D, Sakaguchi R, Mori Y.
  • 雑誌名: Innovative Medicine: Basic Research and Development (Springer Open, edited by Nakao K, Minato N and Uemoto S) 巻: 978-4-431-55651-0 (eBook) ページ: 195-218
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] カルシウムシグナルの基本機構とその可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森泰生、森誠之、西田基宏
  • 雑誌名: Clinical Calcium 巻: 25(1) ページ: 47-58
• [雑誌論文] Inhibition of N-type Ca2+ channels ameliorates an imbalance in cardiac autonomic nerve activity and prevents lethal arrhythmias in mice with heart failure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Minami T, Yamada C, Shibata J, Nakao K, Cho K, Arai Y, Yasuno S, Nishikimi T, Ueshima K, Kamakura S, Nishida M, Kiyonaka S, Mori Y, Kimura T, Kangawa K, Nakao K.
  • 雑誌名: Cardiovas Res 巻: 104 ページ: 183-193
  • NAID: 120005619790
  • 査読あり
• [雑誌論文] 心臓におけるTRPチャネルの多様な役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北島直幸、西田基宏
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 32 ページ: 527-533
• [雑誌論文] β-arrestin2 in infiltrated macrephages iihibits excessive inflammation aftermyocardial infarction (2013)
  • 著者名/発表者名: Watari K, Nakaya M, Nishida M, Kim KM, Kurose H
  • 雑誌名: PLOSONE 巻: 8 号: 7 ページ: e68351-e68351
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068351
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRK6 deficiency in mice causes autoimmune disease due to impaired apoptotic cell clearance (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Tajima M, Kosako H, Nakaya T, Hashimoto A, Watari K, Nishihara H, Ohba M, Komiya S, Tani N, Nishida M, Taniguchi H, Sato Y, Matsumoto M, Tsuda M, Kuroda M, Inoue K, Kurose H
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 4 号: 1 ページ: 1532-1532
  • DOI: 10.1038/ncomms2540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-dependent N-type Ca2+ channels in endothelial cells contribute to oxidative stress-related endothelial dysfunction induced by angiotensin II in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ishikawa T, Saiki S, Sunggip C, Aritomi S, Harada E, Kuwahara K, Hirano K, Mori Y, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 434 号: 2 ページ: 210-216
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atrial natriuretic peptide-mediated inhibition of microcirculatory endothelial Ca2+ and permeability response to histamine involves cGMP-dependent protein kinase I and TRPC6 channels. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chen W, Oberwinkler H, Werner F, Gaßner B, Nakagawa H, Feil R, Hofmann F, Schlossmann J, Dietrich A, Gudermann T, Nishida M, Del Galdo S, Wieland T, Kuhn M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 33 号: 9 ページ: 2121-2129
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.001974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formation, signaling functions, and metabolisms of nitrated cyclic nucleotide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawa T, Ihara H, Ida T, Fujii S, Nishida M and Akaike T.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 34 ページ: 10-18
  • DOI: 10.1016/j.niox.2013.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of redox signaling by an electrophilic cyclic nucleotide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akaike T, Nishida M and Fujii S.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 153 号: 2 ページ: 131-138
  • DOI: 10.1093/jb/mvs145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox control of cardiovascular homeostasis by Angiotensin II. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunggip C, Kitajima N & Nishida M
  • 雑誌名: Curr. Pharm. Des. 巻: 19 ページ: 3022-3032
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPチャネルの生理機能と病態生理 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏，角田将明，北島直幸
  • 雑誌名: Clinical Calcium 巻: 23 ページ: 561-568
• [学会発表] 運動療法を模倣する循環器疾患治療薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Imitation of kinesitherapy by inhibition of TRPC6 channel activities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Numaga-Tomita T, Shimauchi T, Matsukane R, Nishimura A.
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto (ISCIDK2015).
  • 発表場所: 熊本大学（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Negative regulation of cardiac remodeling by S-polythiolation of G proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida M.
  • 学会等名: 2nd Symposium of SPU Innovative Project for Pharmaceutical Analyses of Covalent Modification in Biomolecule.
  • 発表場所: 昭和薬科大学（東京都町田市）
  • 年月日: 2015-08-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 心血管リスク軽減の新たなストラテジー ～Ca2+拮抗薬のエコファーマ～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫県 神戸学院大学
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-27
• [学会発表] 心臓の繊維化におけるTRPC3チャネルの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会・第92回日本生理学会大会
  • 発表場所: 兵庫県 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] ROS-generating TRPC channels in cardiac remodeling (2015)
  • 著者名/発表者名: Motohiro Nishida
  • 学会等名: The 88th Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: 愛知県 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] Role of TRPC3 channels in mechano-chemo transduction in hearts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島大学郡元キャンパス（鹿児島）
• [学会発表] TRPCチャネルを標的とした新規末梢循環改善薬の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏、冨田拓郎、島内司、松金良祐、武吉恭子
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市鶴屋百貨店東館（熊本）
• [学会発表] Role of TRPC channels in mechano-chemo transduction in the heart. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M.
  • 学会等名: 6th International Workshop on Cardiac Mechano-Erectric Coupling and Arrhythmias (MEC2013)
  • 発表場所: University of Oxford (Oxford, UK)
  • 招待講演
• [学会発表] Role of TRPC3 channels in mechanical stress-induced cardiac fibrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitajima N, Numaga-Tomita T, Nishida M.
  • 学会等名: 6th International Workshop on Cardiac Mechano-Erectric Coupling and Arrhythmias (MEC2013)
  • 発表場所: University of Oxford (Oxford, UK)
• [学会発表] 創薬研究から見えてきたTRPCチャネルの新たな生理機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
• [学会発表] TRPC3/6チャネルによる心臓リモデリング制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏、北島直幸、外山喬士、冨田拓郎
  • 学会等名: 第60回中部日本生理学会
  • 発表場所: 岐阜大学医学部記念会館ホール（岐阜）
• [備考] 生理学研究所心循環シグナル研究部門
  • URL: http://www.nips.ac.jp/circulation
• [備考] 心循環シグナル研究部門
  • URL: http://www.nips.ac.jp/circulation/
• [産業財産権] Drp1重合阻害剤 (2015)
  • 発明者名: 西田基宏、石川達也
  • 権利者名: 味の素株式会社、自然科学研究機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-11-20
  • 外国
• [産業財産権] Drp1重合阻害剤 (2014)
  • 発明者名: 西田基宏、石川達也
  • 権利者名: 西田基宏、石川達也
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-11-24