ALS発症における神経―グリア連関と神経変性機序の解明

• 研究課題/領域番号: 25293020
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 三澤 日出巳 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (80219617)
• 連携研究者: 山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2015年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2014年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2013年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 運動ニューロン / 筋萎縮性側索硬化症 / 神経変性疾患 / アストロサイト / ミクログリア / オステオポンチン / 細胞外マトリクス / 選択的脆弱性 / 神経変性 / グリア

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症 (ALS)で変性する運動ニューロン(MN)は、FF、FR 及びSの3種に分類され、FF、FR 、Sの順序で変性が起こることが知られている。我々は、オステオポンチン (OPN) がFR及びS MN 特異的に発現し、ALSの病態進行に伴い細胞外で顆粒状沈殿を形成することを見出した。また、OPN KOマウスとALSモデルマウスの掛け合わせにより発症が遅延した。さらにOPNは、FFで特異的に発現するマトリックスメタロプロテアーゼ-9 (MMP-9)の活性化を促し、MNの脆弱性を高めることを確認した。以上より、ALSでの第２波のMN変性にOPN及びMMP-9が関与することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Neuregulin 1 confers neuroprotection in SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis mice via restoration of C-boutons of spinal motor neurons. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lasiene J, Komine O, Fujimori-Tonou N, Powers B, Endo F, Watanabe S, Shijie J, Ravits J, Horner P, Misawa H, Yamanaka K
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1186/s40478-016-0286-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-22/STAT3-induced increases in SLURP1 expression within psoriatic lesions exerts antimicrobial effects against Staphylococcus aureus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki Y, Takada K, Nagasaki T, Kubo N, Ishii T, Kose K, Kageyama T, Tsuji S, Kawashima K, Misawa H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 該当なし 号: 10 ページ: e0140750-e0140750
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140750
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of SLURP2, a psoriasis-associated gene, is under control of IL-22 in the skin: a special reference to the nested gene LYNX1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki Y, Takada K, Tsuji S, Kawashima K, Misawa H
  • 雑誌名: Int immunopharmacol 巻: 29 号: 1 ページ: 71-75
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.05.030
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Non-neuronal cholinergic system in regulation of immune function with a focus on 7 nAChRs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Fujii T, Moriwaki Y, Misawa H, Horiguchi K
  • 雑誌名: Inter Immunopharmacol 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 127-134
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.04.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SIRT1 overexpression ameliorates a mouse model of SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis via HSF1/HSP70i chaperone system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Ageta-Ishihara N, Nagatsu S, Takao K, Komine O, Endo F, Miyakawa T, Misawa H, Takahashi R, Kinoshita M, Yamanaka K.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 7 号: 1 ページ: 62-62
  • DOI: 10.1186/s13041-014-0062-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selective disruption of acetylcholine synthesis in subsets of motor neurons: A new model of late-onset motor neuron disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lecomte, M-J., Bertolus, C., Santamaria, J., Bauchet, A-L., Herbin, M., Saurini, F., Misawa, H., Maisonobe, T., Pradat, P-F. Nosten-Bertrand, M., Mallet, J. and Berrard S.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 65 ページ: 102-111
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2014.01.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of TDP-43 causes age-dependent progressive motor neuron degeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 号: 5 ページ: 1371-1382
  • DOI: 10.1093/brain/awt029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of secreted lymphocyte antigen-6/urokinase-type plasminogen activator receptor-related peptide-1 (SLURP-1) on airway epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Narumoto O, Niikura Y, Ishii S, Morihara H, Okashiro S, Nakahari T, Nakano T, Matsumura H, Shimamoto C, Moriwaki Y, Misawa H, Yamashita N, Nagase T, Kawashima K, Yamashita N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 438 号: 1 ページ: 175-179
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.07.048
  • 査読あり
• [学会発表] ALSにおける運動神経サブタイプ選択的脆弱性を規定するメカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 森﨑祐太, 渡邉みずほ, 森脇康博, 山中宏二, 三澤日出巳
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2016-03-10
• [学会発表] Roles of osteopontin and matrix metalloproteinase-9 in the subtype-selective motor neuron vulnerability in ALS (2015)
  • 著者名/発表者名: Morisaki Y, Tsubota A, Watanabe M, Moriwaki Y, Yamanaka K, Misawa H
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting, Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2015-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] 運動ニューロンサブタイプの選択的脆弱性におけるオステオポンチンとマトリックスメタロプロテアーゼ-9の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森﨑祐太、坪田充司、森脇康博、山中宏二、三澤日出巳
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター (兵庫県・神戸市)
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] 運動神経サブタイプの選択的脆弱性を規定するメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 三澤日出巳
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター (大阪府・豊中市)
  • 年月日: 2015-07-08
  • 招待講演
• [学会発表] 組換えアデノ随伴ウイルス、レンチウイルスの軸索内逆行輸送による成体マウス運動ニューロンへのALS関連遺伝子導入 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石井 智裕、秋山 けい子、河上 江美子、柳澤 比呂子、三五 一憲、岡戸 晴生、三輪 昭子、三宅 弘一、加藤 茂樹、小林 和人、三澤 日出巳、渡部 和彦.
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] CMT病1C型原因遺伝子SIMPLEの変異はトランスゴルジネットワークでの輸送異常を引き起こす (2015)
  • 著者名/発表者名: 大野 祐歩、森脇 康博、石井 智裕、高村 侑希、三澤 日出巳.
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-03-19
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症における運動ニューロン変性とオステオポンチンおよびマトリックスメタロプロテアーゼ-9の関連の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森﨑祐太、坪田充司、森脇康博、山中宏二、三澤日出巳.
  • 学会等名: 第131回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症における浸潤免疫細胞の機能解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小峯 起、山下博史、藤森典子、森脇康博、三澤日出巳、山中宏二.
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] ニコチン受容体の新たな内在性修飾蛋白質候補の同定と発現解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森脇 康博、久保 那月、杉野 太郎、三澤 日出巳.
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] オステオポンチンはマウス脊髄におけるアルファー運動ニューロンサブタイプの新規マーカーである (2014)
  • 著者名/発表者名: 森﨑 祐太、坪田 充司、森脇 康博、奥田 隆志、山中宏二、三澤 日出巳.
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] Motor neuron-derived osteopontin is an aggravation factor in the disease onset of ALS mice
  • 著者名/発表者名: Niikura M, Tanabe S, Moriwaki Y, Yamanaka K, Misawa H.
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, California
• [学会発表] 新たなニコチン受容体の内在性修飾蛋白質LyPD2の同定と発現解析
  • 著者名/発表者名: 森脇康博、篠塚理恵、西田舞香、石井智裕、中村太洋、稲葉翔、三澤日出巳.
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] 自然免疫TRIF経路遮断によってALS疾患の進行が顕著に加速する
  • 著者名/発表者名: 小峯起, 藤森典子, 山下博史, 森脇康博, 三澤日出巳, 山中宏二.
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] Osteopontin/CD44 pathway in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis
  • 著者名/発表者名: 大西晃輔, 森脇康博, 新倉麻己子, 森崎祐太, 山中宏二, 三澤日出巳.
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台市
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症モデルマウスにおけるアクアポリン4の発現変動
  • 著者名/発表者名: 岩崎愛里, 中田俊輔, 森脇康博, 奥田隆志, 山中宏二, 阿部陽一郎, 安井正人, 三澤日出巳.
  • 学会等名: 日本薬学会 第134年会
  • 発表場所: 熊本市
• [図書] グッドマン・ギルマン薬理書：薬物治療の基礎と臨床１２版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三澤日出巳
  • 総ページ数: 1409
  • 出版者: 廣川書店