化学物質の胎生期エストロゲンシグナル修飾が与える脳神経系構築及び行動への影響

• 研究課題/領域番号: 25293031
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境・衛生系薬学
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 永瀬 久光 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (40141395)
• 研究分担者: 中西 剛 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (50303988)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2016年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2015年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: エストロゲン / 性分化 / 脳 / 胎生期影響 / 臨界期

研究成果の概要

本研究では、独自に作製してきた胎生期エストロゲン過剰暴露モデルマウス（ArETGマウス）やエストロゲン応答レポーターマウスを用いて、脳の性分化における胎生期エストロゲンシグナルの神経内分泌学的意義や行動学的意義を解明することで、エストロゲン様化学物質の胎生期暴露における発達神経毒性発現機構の解明とリスクアセスメントへのフィードバックを行うことを目的としている。検討の結果、これまでマウスの脳の性分化における臨界期は出生以降とされてきたが、雌性ArETGマウスでは脳の組織構造や行動が雄化、または脱雌化していたことから、マウス脳の性分化は、既に胎生期から始まっていることが明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] Peking University(China)
• [国際共同研究] Peking University(China)
• [雑誌論文] Fluorene-9-bisphenol is anti-oestrogenic and may cause adverse pregnancy outcomes in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhaobin Zhang 他15名
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 14585-14585
  • DOI: 10.1038/ncomms14585
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Germline recombination in a novel Cre transgenic line, Prl3b1-cre mouse. (2016)
  • 著者名/発表者名: Al-Soudy AS, Hiromori Y, Mizuno S, Hasegawa Y, Shawki HH, Katoh MC, Basha WA, Ibrahim AE, El-Shemy HA, Iseki Hi, Yoshiki A, Nagase H, Nakanishi T, Takahashi S, Oishi H, Sugiyama F.
  • 雑誌名: Genesis. 巻: 54(7) 号: 7 ページ: 389-97
  • DOI: 10.1002/dvg.22944
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ligand Activity of Group 15 Compounds Possessing Triphenyl Substituent for the RXR and PPARγ Nuclear Receptors (2016)
  • 著者名/発表者名: Youhei Hiromori 他5名
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 39 号: 10 ページ: 1596-1603
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00186
  • NAID: 130005598445
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Male Hypogonadism Causes Obesity Associated with Impairment of Hepatic Gluconeogenesis in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Akira Aoki 他5名
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 39 号: 4 ページ: 587-592
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00942
  • NAID: 130005141675
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromium (VI)-induced transformation is enhanced by Zn deficiency in BALB/c 3T3 cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Kimura 他4名
  • 雑誌名: The Journal of Toxicological Sciences 巻: 40 号: 3 ページ: 383-387
  • DOI: 10.2131/jts.40.383
  • NAID: 130005068423
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural basis for PPARgamma transactivation by endocrine disrupting organotin compounds. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, S., Hiromori, Y., Nakamura, S., Kawahara, K., Fukakusa, S., Maruno, T., Noda, M., Uchiyama, S., Fukui, K., Nishikawa, J., Nagase, H., Kobayashi, Y., Yoshida, T., Ohkubo, T., Nakanishi, T.,
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5:8520 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/srep08520
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Organotin compounds cause structure-dependent induction of progesterone in human choriocarcinoma Jar cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromori Y, Yui H, Nishikawa JI, Nagase H, Nakanishi T
  • 雑誌名: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 巻: in press ページ: 190-198
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2014.10.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression differences in the duodenum of 129/Sv and DBA/2 mice compared with that of C57BL/6J mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai S, Tokumoto M, Fujiwara Y, Honda A, Hasegawa T, Seko Y, Lee JY, Nagase H, Satoh M
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 39 号: 1 ページ: 173-177
  • DOI: 10.2131/jts.39.173
  • NAID: 130004447110
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A mollusk retinoic acid receptor (RAR) ortholog sheds light on the evolution of ligand binding (2014)
  • 著者名/発表者名: Gutierrez-Mazariegos J, Kumar Nadendla E, Lima D, Kane M, Nishikawa J, Hiromori Y, Nakanishi T, Santos MM, Castro LFC, Bourguet W, Schubert M, Laudet V
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 155 号: 11 ページ: 4275-4286
  • DOI: 10.1210/en.2014-1181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microarray analysis of neonatal brain exposed to cadmium during gestation and lactation (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiko Honda 他４名
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 38 号: 1 ページ: 151-153
  • DOI: 10.2131/jts.38.151
  • NAID: 10031138737
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり
• [学会発表] 外生殖器形成における胎生期エストロゲン作用の生理的意義の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 玉井一輝 他3名
  • 学会等名: フォーラム2016：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] 抗アンドロゲン剤ばく露による肝臓の糖代謝異常を伴う脂肪蓄積の亢進と脂肪肝の誘発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙木康平 他4名
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] Development of novel in vivo estrogen-like effects screening assay using estrogen reporter "E-Rep" mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Motoshi Furukawa 他5名
  • 学会等名: 2016 ICCA-LRI & NIHS Workshop
  • 発表場所: Awaji
  • 国際学会
• [学会発表] マウス脳の性分化における胎生期エストロゲンシグナルの生理的意義の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋田裕佳 他3名
  • 学会等名: フォーラム2016：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: Awaji
• [学会発表] マウス子宮におけるトリフェニルスズのエストロゲンシグナルかく乱作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松田健志 他3名
  • 学会等名: フォーラム2016：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] エストロゲン応答性レポーターマウスを用いたin vivoエストロゲン作動性スクリーニング試験法の構築 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古川誠之 他4名
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2016
  • 発表場所: 岐阜市
• [学会発表] 胎盤内分泌機能に対するプロポリスの影響およびその分子機構に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒川脩平 他4名
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2016
  • 発表場所: 岐阜市
• [学会発表] Practical remediation of the PCB-contaminated soils (2015)
  • 著者名/発表者名: Akiko Ido 他7名
  • 学会等名: The 2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 2015-12-16
  • 国際学会
• [学会発表] Structural basis for PPARgamma transactivation by endocrine disrupting organotin compounds (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Nakanishi 他5名
  • 学会等名: The International Society for Trace Element Research in Humans (ISTERH) 2015
  • 発表場所: Dubrovnik, Croatia
  • 年月日: 2015-10-20
  • 国際学会
• [学会発表] マウス子宮におけるトリ フェニルスズのエストロゲンシグナル増強作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木 明 他3名
  • 学会等名: フォーラム2015： 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] マウス子宮におけるトリ フェニルスズのエストロゲンシグナル増強作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田健志 他3名
  • 学会等名: 第10回メタルバイオサイエンス研究会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-08-27
• [学会発表] マ ウスの脳性分化における胎生期エストロゲン応答性の性的二型性に ついての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋田裕佳 他5名
  • 学会等名: 第55 回日本先天異常学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2015-07-26
• [学会発表] 成熟期マウスの性腺機能によるトリフェニルスズの毒性発現性修飾 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田健志、大塚佑基、青木 明、中西 剛、永瀬久光
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 卵巣機能によるTPT毒性発現修飾 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大塚佑基、青木 明、中西 剛、永瀬久光
  • 学会等名: 第４回メタロミクス研究フォーラム
  • 発表場所: 武蔵野大学（東京都西東京市）
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [学会発表] In vivo profiling of potential Estrogenic Action induced by Royal Jelly in Female using Estrogen Reporter (E-Rep) mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi T
  • 学会等名: The First Congress of the International Federation of Apitherapy and the VII-th. of the Romanian Apitherapy Society
  • 発表場所: Brasov, Romania
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-21
  • 招待講演
• [学会発表] 有機スズ化合物の毒性発現に対するMajor Urinary Protein1の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木 明、大塚佑基、中西 剛、永瀬久光
  • 学会等名: フォーラム2014：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [学会発表] トリフェニルスズの全身免疫系に対する加齢化促進作用の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣森洋平、酒井紀行、小林 亮、上代大地、中西 剛、永瀬 久光
  • 学会等名: 第21回日本免疫毒性学会学術年会
  • 発表場所: 徳島文理大学（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-12
• [学会発表] Organotin compounds cause structure-dependent induction of progesterone in human choriocarcinoma Jar cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi T, Hiromori Y, Nishikawa J, Nagase H
  • 学会等名: EuroTox 2014: 50th Congress of the European Societies of Toxicology
  • 発表場所: Edinburgh, UK
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-10
• [学会発表] TPTの成熟期雌性マウスにおける28日間反復経口投与毒性試験と卵巣機能による毒性発現修飾 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木 明、大塚佑基、中西 剛、永瀬久光
  • 学会等名: 第25回日本微量元素学会学術集会
  • 発表場所: 岡山大学創立五十周年記念館（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2014-07-03 – 2014-07-04
• [学会発表] 脳の性分化と胎生期エストロゲンシグナル (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 剛
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 核内受容体を介した有機スズ化合物の毒性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣森洋平、中西 剛、永瀬久光
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 酵母 two-hybrid 法を用いたヒトおよびマウスPXRアゴニスト活性評価系の構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑山 隼、廣森洋平、西川淳一、中西 剛、永瀬久光
  • 学会等名: 第41回 日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-04
• [学会発表] The Roles of Major Urinary Protein 1 As a Regulator for Adipocyte Differentiation in Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoki A, Nagase H and Nakanishi T
  • 学会等名: 16th International Congress of Endocrinology & the Endocrine Society’s 96th Annual Meeting & Expo
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-06-21 – 2014-06-24
• [学会発表] アンドロゲンはどこまで性分化を制御できるのか？－化学物質の抗アンドロゲン作用評価系構築に向けて－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 西岡 康 他３名
  • 学会等名: 日本薬学会第１３４年会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
  • 招待講演
• [学会発表] TPTの成熟期雌性マウスにおける28日間反復経口投与毒性試験と卵巣機能による毒性発現修飾 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大塚佑基 他３名
  • 学会等名: 日本薬学会第１３４年会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
• [学会発表] エストロゲン応答性レポーターマウスを用いたローヤルゼリーのエストロゲン活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志水真也 他４名
  • 学会等名: 第40回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
• [学会発表] Diethylstilbestrolの蓄積性とエストロゲンシグナルかく乱作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松田達也 他４名
  • 学会等名: 第40回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
• [学会発表] In vivo profiling of 2,3,7,8-tetrachrolodibenzo-p-dioxin-induced estrogenic/anti-estrogenic action in female using estrogen reporter (E-Rep) mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Nakanishi 他４名
  • 学会等名: International Congress of Toxicology 2013
  • 発表場所: COEX（Seoul）
• [学会発表] Possible aryl hydrocarbon receptor-independent pathway 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin -induced antiproliferative response in human breast cancer MCF-7 cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Yoshioka 他６名
  • 学会等名: International Congress of Toxicology 2013
  • 発表場所: COEX（Seoul）
• [学会発表] エストロゲン応答性レポーターマウスを用いたローヤルゼリーのエストロゲン活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志水真也 他４名
  • 学会等名: フォーラム2013 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 九州大学（福岡）
• [学会発表] 胎生期エストロゲンシグナルと性分化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西 剛
  • 学会等名: 第37回星薬科大学大学院研究科助手会･大学院自治会 合同公開セミナー
  • 発表場所: 星薬科大学（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] 胎生期エストロゲンシグナルと性分化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西 剛
  • 学会等名: 第32回関西生殖発生毒性フォーラム
  • 発表場所: 明治安田生命大阪御堂筋ビル（大阪）
  • 招待講演
• [学会発表] 高感度in vivoエストロゲン活性評価系の構築とローヤルゼリーのエストロゲン活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志水真也 他４名
  • 学会等名: 第4回岐阜薬科大学機能性健康食品（蜂産品）研究講演会
  • 発表場所: グランヴェール岐山（岐阜）
• [学会発表] 胎仔におけるdiethylstilbestrolの蓄積性とエストロゲンシグナルかく乱作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西 剛 他３名
  • 学会等名: 第18回日本生殖内分泌学会学術集会
  • 発表場所: シェーンバッハ・サボー（東京）