亜鉛シグナルによる記憶障害から視たアルツハイマー病克服に向けた戦略的新展開

• 研究課題/領域番号: 25293032
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境・衛生系薬学
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 武田 厚司 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (90145714)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2015年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2014年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2013年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 亜鉛 / アミロイドβ / 海馬 / アルツハイマー病 / 記憶 / 認知機能 / 細胞外Zn2+ / 海馬歯状回 / 亜鉛シグナリング

研究成果の概要

軽度認知機能障害は物忘れを特徴とし、この障害をもったヒトは5年間で約50%がアルツハイマー病に進行する。アルツハイマー病発症前に認知機能低下を予防することが重要である。正常な海馬において「神経細胞に細胞外Zn2+が過剰に流入すると記憶が一過性に障害される」との考えに基づき、アルツハイマー病の原因物質と考えられているアミロイドβ（Aβ）1-42が細胞外Zn2+と結合し、海馬神経細胞に取り込まれ、短期記憶を一過性に障害することを明らかにした。また、この障害は細胞内外Zn2+キレーターで回避されることを明らかにした。海馬細胞外Zn2+はアルツハイマー病克服の標的物質であることが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Melbourne(Australia)
• [雑誌論文] Significance of the degree of synaptic Zn2+ signaling in cognition (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda and Haruna Tamano
  • 雑誌名: BioMetals 巻: 29 号: 2 ページ: 175-185
  • DOI: 10.1007/s10534-015-9907-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of synaptic Zn2+ signaling in zincergic and non-zincergic synapses in the hippocampus in cognition (2016)
  • 著者名/発表者名: Hanuna Tamano, Yuta Koike, Hiroyuki Nakada, Yukina Shakushi, and Atsushi Takeda
  • 雑誌名: J. Trace Elem. Med. Biol. 巻: in press ページ: 449-457
  • DOI: 10.1016/j.jtemb.2016.03.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of low nanomolar concentration of Zn2+ in artificial cerebrospinal fluid (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda and Haruna Tamano
  • 雑誌名: Mol. Neurobiol. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of extracellular Zn2+ homeostasis in the hippocampus as a therapeutic target for Alzheimer’s disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda and Haruna Tamano
  • 雑誌名: Expert Opin. Ther. Tar. 巻: 19 号: 8 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1517/14728222.2015.1029454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Is interaction of amyloid β-peptides with metals involved in cognitive activity? (2015)
  • 著者名/発表者名: Haruna Tamano and Atsushi Takeda
  • 雑誌名: Metallomics 巻: 7 号: 8 ページ: 1205-1212
  • DOI: 10.1039/c5mt00076a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of intracellular Zn2+ signaling in the dentate gyrus erases recognition memory via impairment of maintained LTP (2015)
  • 著者名/発表者名: Haruna Tamano, Tatsuya Minamino, Hiroaki Fujii, Shunsuke Takada, Masatoshi Nakamura, Masaki Ando, and Atsushi Takeda
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 25 号: 8 ページ: 952-962
  • DOI: 10.1002/hipo.22418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excess influx of Zn2+ into dentate granule cells affects object recognition memory via attenuated LTP (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Suzuki, Yuki Fujise, Yuka Tsuchiya, Haruna Tamano, Atsushi Takeda
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 87 ページ: 60-65
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2015.05.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influx of extracellular Zn2+ into the hippocampal CA1 neurons is required for cognitive performance via long-term potentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda, Miki Suzuki, Munekazu Tempaku, Kazumi Ohashi, Haruna Tamano
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 302 ページ: 209-216
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.07.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modification of hippocampal excitability in brain slices pretreated with low nanomolar concentration of Zn2+ (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda, Yukina Shakushi, and Haruna Tamano
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 巻: 93 号: 11 ページ: 1641-1647
  • DOI: 10.1002/jnr.23629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melanin production through novel processing of proopiomelanocortin in the extracellular compartment of the auricular skin of C57BL/6 mice after UV-irradiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamamoto, Tomohiro Yamane, Kazuaki Iguchi, Kiyotaka Tanaka, Arunasiri Iddamalgoda, Keiko Unno, Minoru Hoshino, Atsushi Takeda
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 2 号: 1 ページ: 14579-14579
  • DOI: 10.1038/srep14579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive effect of 3,5-dihydroxy-4-methoxybenzyl alcohol and zinc, Pacific oyster components, on glutamatergic neuron activity in the hippocampus (2015)
  • 著者名/発表者名: Haruna Tamano, Yukina Shakushi, Mitsugu Watanabe, Kazumi Ohashi, Chihiro Uematsu, Tadamune Otsubo, Kiyoshi Ikeda, and Atsushi Takeda
  • 雑誌名: Biol. Bul. 巻: 229 ページ: 282-288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of extracellular Zn2+ homeostasis in the hippocampus as a therapeutic target for Alzheimer’s disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda and Haruna Tamano
  • 雑誌名: Expert Opin. Ther. Tar. 巻: 19 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Expression of Relaxin-3 in Adipose Tissue and its Effects on Adipogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamamoto, Hiromi Shimokawa, Tatsuomi Haga, Yuki Fukui, Kazuaki Iguchi, Keiko Unno, Minoru Hoshino, Atsushi Takeda
  • 雑誌名: Protein Pept Lett. 巻: 21 ページ: 517-522
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular Zn2+ signaling in the dentate gyrus is required for object recognition memory (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda, Haruna Tamano, Taisuke Ogawa, Shunsuke Takada, Masatoshi Nakamura, Hiroaki Fujii, Masaki Ando
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 24 ページ: 1404-1412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advantageous effect of theanine intake on cognition (2014)
  • 著者名/発表者名: Haruna Tamano, Kotaro Fukura, Miki Suzuki, Kazuhiro Sakamoto, Hidehiko Yokogoshi, Atsushi Takeda
  • 雑誌名: Nutri. Neurosci. 巻: 17 ページ: 279-283
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid β-mediated Zn2+ influx into dentate granule cells transiently induces a short-term cognitive deficit (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda, Masatoshi Nakamura, Hiroaki Fujii, Chihiro Uematsu, Tatsuya Minamino, Paul A. Adlard, Ashley I. Bush, Haruna Tamano
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e115923-e115923
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115923
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cognitive decline due to excess synaptic Zn2+ signaling in the hippocampus (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda and Haruna Tamano
  • 雑誌名: Front. Aging Neurosci. 巻: 6 ページ: 26-26
  • DOI: 10.3389/fnagi.2014.00026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracellular Zn2+ signaling in cognition (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda, Hiroaki Fujii, Tatsuya Minamino, Haruna Tamano
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 巻: 92 ページ: 819-824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of Zn2+ signaling in cognition: insight from synaptic Zn2+ dysfomeostasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda
  • 雑誌名: J. Trace Elem. Med. Biol. 巻: 28 ページ: 393-396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive effect of theanine intake on stress-induced impairments of hippocamapal long-term potentiation and recognition memory (2013)
  • 著者名/発表者名: Haruna Tamano, Kotaro Fukura, Miki Suzuki, Kazuhiro Sakamoto, Hidehiko Yokogoshi, Atsushi Takeda
  • 雑誌名: Brain Res. Bull. 巻: 95 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of plasmin-mediated extracellular activation of progalanin in angiogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamamoto, Rina Okada, Kazuaki Iguchi, Satoshi Ohno, Takashi Yokogawa, Kazuya Nishikawa, Keiko Unno, Minoru Hoshino, Atsushi Takeda
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 430 ページ: 999-1004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced susceptibility to spontaneous seizures of Noda epileptic rats by loss of synaptic Zn2+ (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda, Masashi Iida, Masaki Ando, Masatoshi Nakamura, Haruna Tamano, Naoto Oku
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-stress effect of theanine on students during pharmacy practice: Positive correlation among salivary α-amylase activity, trait anxiety and subjective stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Unno, Naoki Tanida, Naoto Ishii, Hiroyuki Yamamoto, Kazuaki Iguchi, Minoru Hoshino, Atsushi Takeda, Hayato Ozawa, Tsutomu Ohkubo, Lekh R Juneja, Hiroshi Yamada
  • 雑誌名: Pharmacol. Biochem. Behav. 巻: 111 ページ: 128-135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synaptic Zn2+ homeostasis and its significance (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda, Masatoshi Nakamura, Hiroaki Fujii, Haruna Tamano
  • 雑誌名: Metallomics 巻: 5 ページ: 417-423
  • 査読あり
• [学会発表] アミロイドβ-亜鉛形成から視た軽度認知機能障害 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武田厚司
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] Bidirectional actions of hippocampal Zn2+ signaling in cognition and its decline (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda
  • 学会等名: International Society for Trace Element Research 2015
  • 発表場所: Dubrovnik, Croatia
  • 年月日: 2015-10-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Bidirectional actions of hippocampal Zn2+ signaling in cognition: its involvement in amyloid-β-induced cognitive decline (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda
  • 学会等名: "Plenary Lecture", 2015 Spring Annual Convention of Pharmaceutical Society of Korea
  • 発表場所: Osong, Korea
  • 年月日: 2015-04-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Bidirectional actions of hippocampal Zn2+ signaling in cognition: its involvement in amyloid-β-induced cognitive decline (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda
  • 学会等名: 2015 Spring Annual Convention of Pharmaceutical Society of Korea
  • 発表場所: Osong, Korea
  • 年月日: 2015-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] Bidirectional actions of hippocampal Zn2+ signaling in cognition: its involvement in amyloid-β-induced cognitive decline (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda
  • 学会等名: "Special seminar", Hallym University
  • 発表場所: Chuncheon, Korea
  • 年月日: 2015-04-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Bidirectional actions of hippocampal Zn2+ signaling in cognition: its involvement in amyloid-β-induced cognitive decline (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda
  • 学会等名: Hallym University
  • 発表場所: Chuncheon, Korea
  • 年月日: 2015-04-22
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of dentate gyrus LTP maintenance in retention of space recognition memory: insight from intracellular Zn2+ signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda
  • 学会等名: International Society for Zinc Biology 2014 Meeting
  • 発表場所: Asilomar, CA, USA
  • 年月日: 2014-09-17
  • 招待講演
• [学会発表] 海馬における亜鉛シグナリング (2014)
  • 著者名/発表者名: 武田厚司
  • 学会等名: 第9回近畿亜鉛栄養治療研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-08-02
  • 招待講演
• [学会発表] 認知記憶における海馬歯状回亜鉛シグナルの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武田厚司
  • 学会等名: 第25回日本微量元素学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] Intracellular Zn2+ signal in the dentate gyrus is required for object recognition memory (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 招待講演
• [学会発表] Modulation of learning and memory by Zn2+ signal in the hippocampus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda
  • 学会等名: Franco-Japanese Workshop on Metallomics
  • 発表場所: Pau, France
  • 招待講演
• [学会発表] Zinc Signaling in Acquring and Declining Aspects in Cognition (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda
  • 学会等名: 10th Nordic Symposium on Trace and Mineral Elements in Health and Disease
  • 発表場所: Loen, Norway
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of intracellular Zn2+ signal in the dentate gyrus in cognition (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda
  • 学会等名: Xth International Society for Trace Element Research Conference
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [図書] 毒性の科学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武田厚司
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: 東京大学出版会
• [図書] Zinc Signals in Cellular Functions and Disorders (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takeda
  • 総ページ数: 21
  • 出版者: Springer (Japan)
• [図書] 毒性の科学, 亜鉛シグナル異常による脳機能障害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武田厚司
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 東京大学出版会
• [図書] 亜鉛の機能と健康, 亜鉛シグナルからみた脳の健康 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田厚司
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: 建帛社