グルクロン酸抱合反応による医薬品の副作用発現機構の解明と予測評価系の構築

• 研究課題/領域番号: 25293037
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 横井 毅 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70135226)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
• キーワード: グルクロン酸転移酵素 / アシルグルクロニド / ジクロフェナク / ゾメピラク / 医薬品副作用 / 加水分解酵素阻害薬 / グルタチオン合成阻害薬 / 動物モデル / 加水分解酵素 / アシルグルクロナイド / UGT1A3 / UGT2B7

研究成果の概要

生体高分子との反応性が比較的高いアシルグルクロン酸抱合体(AG)の毒性評価方法について、創薬研究の実際に適用できる方法を構築した。(１)THP-1細胞およびヒト末梢血単核球細胞を用い、AGの細胞障害性を定量的に評価した。(２)In vitroで3種類の方法(1. AGの物理的半減期、2.ジペプチドアダクト、3.<1>の方法)でAGの毒性を定量的に評価できることを示した。(３)ゾメピラクをモデル化合物としてAGの毒性についてマウスで、酵素阻害剤を用いて示す事ができた。(４)ジクロファナク(DCF)についてもマウスin vivoで、AGに由来する肝障害性を強く示す事ができた。

研究成果

• [雑誌論文] Kupffer cell-mediated exacerbation of methimazole-induced acute liver injury in rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akai S, Uematsu Y, Tsuneyama K, Oda S, Yokoi T.
  • 雑誌名: J Appl Toxicol. 巻: 36 号: 5 ページ: 702-715
  • DOI: 10.1002/jat.3202
  • NAID: 130005483633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenetic analyses of carbamazepine-induced liver injury in F344 rats focused on morphology and immune- and inflammation-related factors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Eita Sasaki, Azumi Iida, Shingo Oda, Koichi Tsuneyama, Tatsuki Fukami, Miki Nakaima, and Tsuyoshi Yokoi
  • 雑誌名: Exp. Toxicol. Pathol. 巻: 68 号: 1 ページ: 27-38
  • DOI: 10.1016/j.etp.2015.09.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Establishment of a mouse model for amiodarone-induced liver injury and analyses of its hepatotoxic mechanism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shohei Takai, Shingo Oda, Koichi Tsuneyama, Tatsuki Fukami, Miki Nakajima and Tsuyoshi Yokoi.
  • 雑誌名: J. Appl. Toxicol. 巻: 36 号: 1 ページ: 35-37
  • DOI: 10.1002/jat.3141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toxicological evaluation of acyl glucuronides utilizing half-lives, peptide adducts, and immunostimulation assays. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwamura, Masahito Ito, Hideaki Mitsui, Jun Hasegawa, Keigo Kosaka, Ichiro Kino, Minoru Tsuda, Miki Nakajima, Tsuyoshi Yokoi and Toshiyuki Kume.
  • 雑誌名: Toxicol. In Vitro 巻: 30 号: 1 ページ: 241-249
  • DOI: 10.1016/j.tiv.2015.10.013
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A comprehensive review of UDP-glucuronosyltransferase and esterases for drug development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingo Oda, Tatsuki Fukami, Tsuyoshi Yokoi, and Miki Nakajima
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacokinet. 巻: 30 号: 1 ページ: 30-51
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2014.12.001
  • NAID: 50014415979
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of immune- and inflammatory-related factors in flucloxacillin-induced liver injury in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takai S, Higuchi S, Yano A, Tsuneyama K, Fukami T, Nakajima M, Yokoi T.
  • 雑誌名: J Appl Toxicol. 巻: 35 号: 2 ページ: 142-151
  • DOI: 10.1002/jat.3002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of cytochrome P450-mediated metabolism and identification of novel thiol-conjugated metabolites in mice with phenytoin-induced liver injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki E, Iwamura A, Tsuneyama K, Fukami T, Nakajima M, Kume T, Yokoi T.
  • 雑誌名: Toxicol Lett. 巻: 232 号: 1 ページ: 79-88
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2014.10.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An orphan esterase ABHD10 mudolates probenecid acyl glucuronidation in human liver. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Ito, Tatsuki Fukami, Tsuyoshi Yokoi, and Miki Nakajima
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos. 巻: 12 号: 12 ページ: 2109-2116
  • DOI: 10.1124/dmd.114.059485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a cell-based assay system considering drug metabolism and immune- and inflammatory-related factors for the risk assessment of drug-induced liver injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Azusa Yano, Shingo Oda, Tatsuki Fukami, Miki Nakajima, and Tsuyoshi Yokoi
  • 雑誌名: Toxicology Letters 巻: in press 号: 1 ページ: 13-24
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2014.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of oxidative stress and immune- and inflammation-related factors in azathioprine-induced liver injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Sasaki E, Higuchi S, Takai S, Tsuneyama K, Fukami T, Nakajima M, Yokoi T.
  • 雑誌名: Toxicol Lett 巻: 224(2) 号: 2 ページ: 215-24
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2013.10.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation and mechanistic analysis of the cytotoxicity of the acyl glucuronide of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Kimura K, Fukami T, Nakajima M, Yokoi T
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Dispositions 巻: 42 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1124/dmd.113.054478
  • 査読あり
• [学会発表] Toxicological evaluation of acyl glucuronides utilizing half-lives, peptide adducts, and immunostimulation assays. (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩村 篤、伊藤雅仁、三井英晃、長谷川洵、小坂圭吾、木野一郎、津田実、中島美紀、横井 毅、久米利行
  • 学会等名: 第30回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: タワーホール船堀、東京都江戸川区
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] Investigation of the role of acyl glucuronide in diclofenac-induced liver injury in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: 織田進吾、清木俊雄、横井 毅
  • 学会等名: 第30回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: タワーホール船堀、東京都江戸川区
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] HepaRG細胞および免疫・炎症関連遺伝子マーカーを用いた薬剤性肝障害リスク評価系の構築 (2015)
  • 著者名/発表者名: 織田進吾、松尾研太郎、横井 毅
  • 学会等名: 第5回名古屋大学医学系研究科・生理学研究所 合同シンポジウム
  • 発表場所: 生理学研究所大会議室、愛知県岡崎市
  • 年月日: 2015-09-19
• [学会発表] メチマゾール誘導性肝障害ラットモデルの作成及び肝障害発症メカニズムの解析． (2015)
  • 著者名/発表者名: 赤井 翔、上松泰明、常山幸一、織田進吾、横井 毅
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、石川県金沢市
  • 年月日: 2015-06-29
• [学会発表] ジクロフェナク誘導性肝障害におけるアシルグルクロナイドの関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清木俊雄、織田進吾、横井 毅
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、石川県金沢市
  • 年月日: 2015-06-29
• [学会発表] 特異体質性肝障害のバイマーカーの探索と応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横井 毅
  • 学会等名: 日本代替法学会第27回年会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜国立大学教育人間学部講義棟８号館103教室（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-12-06
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物性肝障害の多様性への対応と予測 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横井 毅
  • 学会等名: 第42回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: くまもと森都心プラザ プラザホール（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2014-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物性肝障害の予測試験系の開発とバイオマーカー (2014)
  • 著者名/発表者名: 横井 毅
  • 学会等名: 薬物動態談話会4月例会
  • 発表場所: 千里ライフサエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2014-04-15
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物性肝障害の動物モデルの作出と発症メカニズムの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横井 毅
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市青年会館ホール、熊本市
  • 招待講演
• [学会発表] アシルグルクロニドによる細胞毒性のメカニズム解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮下泰志、深見達基、中島美紀、横井 毅
  • 学会等名: 第40回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉市
• [学会発表] 薬物性肝障害における免疫学的因子の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 横井 毅
  • 学会等名: 第43回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • 発表場所: ホテル日航金沢、金沢市
  • 招待講演
• [学会発表] Biomarkers for Drug-induced Liver Injury (2013)
  • 著者名/発表者名: 横井 毅
  • 学会等名: Symposium at 28th Japanese Society for the study of Xenobyobics (JSSX)
  • 発表場所: 江戸川区船堀タワーホール、東京都江戸川区
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトにおけるプロベネシドアシルグルクロニド生成と分解を担う酵素の同定
  • 著者名/発表者名: 伊藤祐介、深見達基、中島美紀、横井 毅
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第125回例会
  • 発表場所: 金沢大学自然研研究科棟、金沢市
• [図書] 月刊薬事 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横井 毅
  • 総ページ数: 195
  • 出版者: じほう
• [図書] 日本薬理学雑誌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横井 毅
  • 出版者: 日本薬理学会
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科トキシコゲノミクス研究室
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/toxicogenomics/
• [備考] 研究室の業績紹介
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/toxicogenomics/Publish.html
• [備考] 研究内容の紹介
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/toxicogenomics/Research.html
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科トキシコゲノミクス研究室 業績集
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/toxicogenomics/Publish.html
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科トキシコゲノミクス研究室 研究紹介
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/toxicogenomics/Research.html