医薬品適正使用の基盤：薬物代謝酵素間の機能的相互作用のin vivoでの検証

• 研究課題/領域番号: 25293039
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 石井 祐次 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (90253468)
• 連携研究者: 山田 英之 九州大学, 大学院薬学研究院, 教授 (40142351)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2015年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2014年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2013年度: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円)
• キーワード: 薬物代謝 / グルクロン酸抱合 / P450 / UGT / タンパク質間相互作用 / CYP / 機能的相互作用 / シトクロムP450

研究成果の概要

薬物の薬効・毒性の発現には、体内での薬物濃度と活性代謝物（薬理活性が増強された代謝物ないし毒性代謝物）の濃度が重要な決定因子となる。薬物代謝の個体差（フェノタイプ）を、遺伝的多型（ジェノタイプ）で理解しようとするアプローチは有効だが、一方で、予測不能の事例があり、責任遺伝子のジェノタイプのみでは限界がある。本研究では、薬物代謝酵素間のタンパク質間相互作用、特にシトクロムP450 (P450, CYP)とUDP-グルクロン酸転移酵素 (UGT)のタンパク質間相互作用による薬物代謝の制御が、in vivoでも個体差の要因として重要である可能性を示すと共に、その分子機構解明にむけた検討を行った。

研究成果

• [国際共同研究] Flinders University School of Medicine(Australia)
• [雑誌論文] Suppression of Cytochrome P450 3A4 Function by UDP-Glucuronosyltransferase 2B7 through a Protein-Protein Interaction: Cooperative Roles of the Cytosolic Carboxyl-Terminal Domain and the Luminal Anchoring Region. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Y, Nagata K, Yamazoe Y, Mackenzie PI, Yamada H, Ishii Y
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 88 号: 4 ページ: 800-812
  • DOI: 10.1124/mol.115.098582
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Alteration of the function of the UDP-glucuronosyltransferase 1A subfamily by cytochrome P450 3A4: different susceptibility for UGT isoforms and UGT1A1/7 variants (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Koba H, Kinoshita K, Oizaki T, Iwamoto Y, Takeda S, Miyauchi Y, Nishimura Y, Egoshi N, Taura F, Morimoto S, Ikushiro S, Nagata K, Yamazoe Y, Mackenzie PI, Yamada H
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: 42 号: 2 ページ: 229-238
  • DOI: 10.1124/dmd.113.054833
  • 査読あり
• [学会発表] Functional interaction of UDP-glucuronosyltransferases and cytochrome P450 3A4: the domain of UGT involved in the interaction (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuji Ishii
  • 学会等名: 21st International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations
  • 発表場所: 米国カリフォルニア州デービス
  • 年月日: 2016-10-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mutual Modulation of UDP-Glucuronosyltransferases and Cytochrome P450 3A4: Domains Involved in the Functional and Physical Interactions (2016)
  • 著者名/発表者名: Yujii Ishii
  • 学会等名: 11th International ISSX meeting
  • 発表場所: 韓国プサン
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] UDP-グルクロン酸転移酵素 1A7の208番目のアミノ酸の役割：シトクロムP450 3A4 との機能的相互作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 江越菜月, 木下亨佑, 古葉弘樹、生城真一, 永田 清, 山添 康, Peter I. Mackenzie, 山田英之, 石井祐次
  • 学会等名: 日本薬学会第 136 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Protein-protein interaction of cytochrome P450 (CYP) 3A4 and UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A7: the involvement of 208th residue of UGT1A7 in the functional interaction and evidence for the physical interaction in living cells by fluorescent resonance energy transfer (FRET) analysis。 (2016)
  • 著者名/発表者名: Egoshi N, Kinoshita K, Koba H, Takeda T, Ikushiro S, Nagata K, Yamazoe Y, Peter I Mackenzie, Yamada H, Ishii Y
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of the Society of Toxicology
  • 発表場所: 米国ルイジアナ州ニューオリンズ
  • 年月日: 2016-03-14
• [学会発表] シトクロムP450 3A4 とUDP-グルクロン酸転移酵素1A7の相互作用 : 機能的タンパク質間相互作用および物理的連携の解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 江越菜月, 木下亨佑, 古葉弘樹、生城真一, 永田 清, 山添 康, Peter I. Mackenzie, 山田英之, 石井祐次
  • 学会等名: 第32回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 宮崎県延岡市
  • 年月日: 2015-11-28
• [学会発表] Protein-protein interaction of cytochrome P450 (CYP) 3A4 and UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A7 in living cells: functional interaction and fluorescent resonance energy transfer (FRET) analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Natsuki Egoshi，Kousuke Kinoshita, Hiroki Koba, Shin-ichi Ikushiro，Kiyoshi Nagata，Yasushi Yamazoe，Peter I. Mackenzie，Hideyuki Yamada，Yuji Ishii.
  • 学会等名: 30th Annual Meeting of the Japanese Society for the Study of Xenobiotics.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] Comprehensive characterization of mouse hepatic UDP-glucuronosyltransferases belonging to the 2b subfamily involved in morphine and estradiol glucuronidation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayumi Kurita, Yuu Miyauchi, Peter I. Mackenzie, Hideyuki Yamada, and Yuji Ishii.
  • 学会等名: 30th Annual Meeting of the Japanese Society for the Study of Xenobiotics.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] Domains of UDP-glucuronosyltransferase serve in the functional interaction with cytochrome P450 3A4 (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Miyauchi Y, Yamada H
  • 学会等名: 19th International Conference on Cytochrome P450
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-12 – 2015-06-15
  • 招待講演
• [学会発表] Domains of UDP-glucuronosyltransferase serve in the functional interaction with cytochrome P450 3A4. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuji Ishii, Yuu Miyauchi, Natsuki Egoshi, Hideyuki Yamada
  • 学会等名: 19th International Conference of Cytochrome P450
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シトクロム P450 3A4 による UDP-グルクロン酸転移酵素 1A7 バリアントの機能変 動:W208R 変異は補酵素親和性の低下に関与しない (2015)
  • 著者名/発表者名: 江越 菜月, 木下 亨佑, 古葉 弘樹, 生城 真一, 永田 清, 山添 康, マッケンジー ピーター, 山田 英之, 石井 祐次
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] UDP-Glucuronosyltransferase 2B3 への N 型糖鎖付加配列導入が機能に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口 奈穂, 中村 達郎, 宮内 優, 武田 知起, マッケンジー ピーター, 山田 英之, 石井祐次
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Suppression of cytochrome P450 3A4 activity by UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B7: the role of charged residue(s) in the cytosolic tail of UGT2B7. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Y, Ishii Y, Nagata K, Yamazoe Y, Mackenzie PI, Yamada H
  • 学会等名: 19th North American ISSX/29th JSSX meeting
  • 発表場所: サンフランシスコ, 米国
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
• [学会発表] Functional interaction between UDP-glucuronosyltransferase 2B3 (UGT2B3) and cytochrome P450 3A1 (CYP3A1): introduction of an N-glycosylation site to UGT2B3 alters the sensitivity of UGT2B3 to CYP3A1-dependent modulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Yamaguchi N, Miyauchi Y, Yamazoe Y, Nagata K, Mackenzie PI, Yamada H, Ishii Y
  • 学会等名: 12th International Symposium on Cytochrome P450 Biodiversity and Biotechnology
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-09-24 – 2014-09-28
• [学会発表] シトクロムP450 3A4 (CYP3A4)とUDP-グルクロン酸転移酵素 (UGT)の機能的相互作用: CYP3A4はUGT1A7遺伝的多型依存的にUGT機能を変動させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 江越菜月, 石井祐次, 木下亨佑, 古葉弘樹, 生城真一, 永田 清, 山添 康, Peter I. Mackenzie, 山田英之
  • 学会等名: フォーラム2014: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [学会発表] Functional interactions between cytochrome P450 and UDP-glucuronosyltransferase: a new insight into the inter-individual variation of drug metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Miyauchi Y, Yamada H
  • 学会等名: 20th International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations
  • 発表場所: スツットガルト, ドイツ
  • 年月日: 2014-05-18 – 2014-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] UDP-グルクロン酸転移酵素 (UGT) との相互作用によるシトクロム P450 3A4 機能 の変化 : UGT2B7 内腔側ドメインと cytosolic tail の 協調による CYP3A4 の抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮内 優、石井祐次、永田 清、山添 康、マッケンジー・ピーター、山田英之
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市 熊本大学
• [学会発表] UDP-Glucuronosyltransfera se 2B7 の小胞体局在における内腔側ドメインの重要性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村 天、宮内 優、廣田有子、田中嘉孝、マッケンジー, ピーター、山田英之、石井祐次
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市 熊本大学
• [学会発表] UDP-グルクロン酸転移酵素( UGT)1A7 の W208R 変異がシトクロム P450 3A4 による UGT1A7 機能の調節に及ぼす影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 江越菜月、石井祐次、木下亨佑、古葉弘樹、生城真一、永田清、山添康、Peter I. Mackenzie、山田英之
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市 熊本大学
• [学会発表] UDP-グルクロン酸転移酵素との相互作用によるシトクロム P450 3A4 活性の抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮内 優、永田 清、山添 康、Peter I. Mackenzie、山田 英之、石井祐次
  • 学会等名: P450, UGT, SULT研究会
  • 発表場所: 宮崎市シーガイヤコテージヒムカ
• [学会発表] Suppression of cytochrome P450 3A4 activity by UDP-glucuronosyltransferase 2B7: Crucial role of the length of UGT2B7 cytosolic tail in the suppression (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuu Miyauchi, Kiyoshi Nagata, Yasushi Yamazoe, Peter I. Mackenzie, Hideyuki Yamada, Yuji Ishii
  • 学会等名: 28th Annual meeting of Japanese Society for the Study of Xenobiotics
  • 発表場所: 東京 タワーホール船堀
• [学会発表] CYTOCHROME P450 3A4 RESTORES THE CATALYTIC PROPERTY OF UDP-GLUCURONOSYLTRANSFERASE 1A1*6, ONE OF THE ALLELIC VARIANTS WHICH ARE CONCERNED FOR CAUSING GILBERT SYNDROME (2013)
  • 著者名/発表者名: Kousuke Kinoshita, Toshiya Oizaki, Yuki Iwamoto, Yuu Miyauchi, Shin-ichi Ikushiro, Yasushi Yamazoe, Kiyoshi Nagata, Peter I. Mackenzie, Hideyuki Yamada, and Yuji Ishii
  • 学会等名: 28th Annual meeting of Japanese Society for the Study of Xenobiotics
  • 発表場所: 東京 タワーホール船堀
• [学会発表] INCONSEQUENTIAL ROLE OF C-TERMINAL DOUBLE LYSINE MOTIF IN THE RETENTION OF UDP-GLUCURONOSYLTRANSFERASE 2B7 ON THE ENDOPLASMIC RETICULUM (2013)
  • 著者名/発表者名: Sora Kimura, Yuu Miyauchi, Peter I. Mackenzie, Hideyuki Yamada, Yuji Ishii
  • 学会等名: 28th Annual meeting of Japanese Society for the Study of Xenobiotics
  • 発表場所: 東京 タワーホール船堀
• [学会発表] UDP-Glucuronosyltransferase 2B3 (UGT2B3)への糖鎖の導入がcytochrome P450 3A依存的なUGT調節作用に及ぼす影響. (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村達郎, 宮内 優, 武田知起, 山添 康, 永田 清, マッケンジー ピーター, 山田英之, 石井祐次
  • 学会等名: 第30回 日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎県佐世保市 長崎国際大学
• [図書] Cytochrome P450-Dependent Change in UDP-Glucuronosyltransferase Function and Its Reverse Regulation. Chapter 18, in “The 50th Anniversary of Cytochrome P450 research”. Ed Yamazaki H. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuji Ishii, Yuu Miyauchi, Hideyuki Yamada
  • 出版者: Springer Japan, Tokyo, Japan
• [図書] Chapter 3) Cytochrome P450-depedent change in UDP-glucuronosyltransferase function and its reverse regulation, Part 5 "Drug Metabolism", in "Fifty Years of Cytochrome P450 Research" (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Miyauchi Y, Yamada H
  • 出版者: Springer Japan