脂肪とインスリンシグナルのクロストーク -脂肪食感受性糖尿病マウスを用いた解析-

• 研究課題/領域番号: 25293051
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 三木 隆司 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50302568)
• 研究分担者: 向 英里 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (60362539) ; 李 恩瑛 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (60583424)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2015年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2014年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2013年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 糖尿病 / 栄養学 / 胆汁酸 / 脂質 / 糖 / インスリン

研究成果の概要

近年の2型糖尿病の激増に、脂肪過剰摂取が寄与している可能性が考えられている。しかしながら、脂肪過剰摂取により糖尿病を発症する動物モデルはこれまでほとんど報告がなく、病態解明の支障となっていた。私達はインスリン受容体変異(mIR）マウスは高脂肪食(HFD)負荷時にのみ著明な高血糖を示すことを見いだした。このマウス(mIR/HFDマウス)では脂肪組織での脂肪分解亢進と肝臓でのグリセロールからの糖新生亢進により高血糖が誘発されることと、胆汁酸代謝が大きく変化していることが明らかになった。

研究成果

• [国際共同研究] University of Cambridge(英国)
• [雑誌論文] Importance of adult Dmbx1 in long-lasting orexigenic effect of agouti-related peptide. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirono S, Lee EY, Kuribayashi S, Takahiro Fukuda T, Saeki N, Minokoshi Y, Iwanaga T, Miki T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 号: 1 ページ: 245-257
  • DOI: 10.1210/en.2015-1560
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and glucagon-like peptide-1 receptor agonist on islet morphology and function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita A, Mukai E, Hiratsuka A, Takatani T, Iwanaga T, Lee EY, Miki T.
  • 雑誌名: Endocrine 巻: 51 号: 3 ページ: 429-439
  • DOI: 10.1007/s12020-015-0733-4
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Refeeding with glucose rather than fructose elicits greater hepatic inflammatory gene expression in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Oarada M, et al.
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 31 号: 5 ページ: 757-65
  • DOI: 10.1016/j.nut.2014.11.014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fructose induces glucose-dependent insulinotropic polypeptide, glucagon-like peptide-1 and insulin secretion: Role of adenosine triphosphate-sensitive K+ channels (2015)
  • 著者名/発表者名: Seino Y, Ogata H, Maekawa R, Izumoto T, Iida A, Harada N, Miki T, Seino S, Inagaki N, Tsunekawa S, Oiso Y, Hamada Y
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 号: 5 ページ: 522-526
  • DOI: 10.1111/jdi.12356
  • NAID: 120005770745
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of the central nervous system and adipose tissue BDNF/TrkB axes in metabolic regulation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi, A., Okada, S., Yokoyama, M., Yoshida, Y., Shimizu, I., Miki, T., Kobayashi, Y., Minamino, T.
  • 雑誌名: Aging and Mechanisms of Disease 巻: 1 号: 1 ページ: 15009-15009
  • DOI: 10.1038/npjamd.2015.9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unsuppressed lipolysis in adipocytes is linked with enhanced gluconeogenesis and altered bile acid physiology in Insr(P1195L/+) mice fed high-fat-diet. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lee EY, Sakurai K, Zhang X, Toda C, Tanaka T, Jiang M, Shirasawa T, Tachibana K, Yokote K, Vidal-Puig A, Minokoshi Y, Miki T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 30 号: 1 ページ: 17565-17565
  • DOI: 10.1038/srep17565
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct action of the alpha-glucosidase inhibitor miglitol on SGLT3, enteroendocrine cells, and GLP1 secretion (2015)
  • 著者名/発表者名: Lee EY, Kaneko S, Jutabha P, Zhang X, Seino S, Jomori T, Anzai N, Miki T
  • 雑誌名: J Endocrinol 巻: 224 号: 3 ページ: 205-214
  • DOI: 10.1530/joe-14-0555
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of the c-myc transcriptional repressor FIR, as a dominant negative-alternative splicing model, promoted p53-dependent T-cell acute lymphoblastic leukemia progression by activating Notch1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita K, Kitamura K, Rahmutulla B, Tanaka N, Ishige T, Satoh M, Hoshino T, Miyagi S, Mori T, Itoga S, Shimada H, Tomonaga T, Kito M, Nakajima-Takagi Y, Kubo S, Nakaseko C, Hatano M, Miki T, Matsuo M, Fukuyo M, Kaneda A, Iwama A, Nomura F.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] グルカゴン抑制作用を有する抗糖尿病薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三木隆司
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 33 ページ: 908-913
• [雑誌論文] KATP channel as well as SGLT1 participates in GIP secretion in the diabetic state (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogata H, Seino Y, Harada N, Iida A, Suzuki K, Izumoto T, Ishikawa K, Uenishi E, Ozaki N, Hayashi Y, Miki T, Inagaki N, Tsunekawa S, Hamada Y, Seino S, Oiso Y
  • 雑誌名: J Endocrinol 巻: 222 号: 2 ページ: 191-200
  • DOI: 10.1530/joe-14-0161
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Murine insulinoma cell-conditioned medium with ΒETA2/Neurod1 transduction efficiently induces the differentiation of adipose-derived mesenchymal stem cells into β-like cells both in vitro and in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto, K., Yabe, S., Konno, M., Ishii, H., Nishida. N., Jun Koseki, J., Fukuda, S., Tomimaru, Y., Hama, N., Wada, H., Kobayashi, S., Eguchi, H., Tanemura, M., Ito, T., Lee, E-Y., Mukai, E., Miki, T., Doki, Y., Mori, M., Hamazaki, T., Nagano, H., Okochi, H.
  • 雑誌名: J Stem Cell Res Ther 巻: 4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced vascular endothelial growth factor signaling in islets contributes to β cell injury and consequential diabetes in Spontaneously Diabetic Torii rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mukai E, Ohta T, Kawamura H, Lee EY, Morita A, Sasase T, Miyajima K, Inagaki N, Iwanaga T, Miki T.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 106 号: 2 ページ: 303-311
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2014.08.023
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GLP-1の膵α細胞における作用とその機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三木隆司
  • 雑誌名: 内分泌糖尿病代謝内科 巻: 38 ページ: 424-430
• [雑誌論文] Refeeding with a standard diet after a 48-h fast elicits an inflammatory response in the mouse liver (2013)
  • 著者名/発表者名: Oarada M, Miki T, Kohno S, Sakai K, Nikawa T, Yoneyama M, Gonoi T.
  • 雑誌名: J Nutr Biochem 巻: (in press) 号: 7 ページ: 1314-1323
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2012.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cephalic phase insulin secretion is KATP channel-independent. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seino, Y., Miki, M., Fujimoto, W., Lee, EY., Takahashi, Y., Minami, K., Oiso, Y., Seino, S.
  • 雑誌名: J Endocrinol 巻: 218 号: 1 ページ: 25-33
  • DOI: 10.1530/joe-12-0579
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of Type 1 diabetes with nocturnal hypoglycemia after desensitization therapy for insulin allergy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitamoto, T., Sakurai, K., Tachibana K., Yokoh H., Ishikawa, K., Miki, T., Yokote K.
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 36 号: 7 ページ: 89-89
  • DOI: 10.2337/dc12-2591
  • 査読あり
• [学会発表] Approaches to diabetes therapy via modulation of bile acid metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Miki, Eun Young Lee, Yasuhiko Minokoshi
  • 学会等名: 第93回日本生理学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道、札幌）
  • 年月日: 2016-04-22
  • 招待講演
• [学会発表] Fat transplantation ameliorates high-fat diet induced hyperglycemia in InsrP1195L/+ mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lee, EY., Sakurai K, Zhang, X., Minokoshi Y, Miki, T.
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the American Diabetes Association.
  • 発表場所: Boston Convention & Exhibition Center (Ｂｏｓｔｏｎ, ＵＳＡ）
  • 年月日: 2015-07-05
  • 国際学会
• [学会発表] 皮下脂肪移植による高脂肪食感受性糖尿病マウスの高血糖改善メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 李恩瑛、櫻井健一、張錫麟、戸田知得、箕越靖彦、三木隆司
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県、下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 高脂肪食感受性糖尿病マウスにおけるＥＰＡの高血糖改善メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 森本真有、李恩瑛、張錫麟、櫻井健一、三木隆司
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県、下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 癌抑制遺伝子p53によるグルタミン代謝調節作用の生活習慣病と癌における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子、中山哲俊、李恩瑛、 三木隆司、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京（東京都、千代田区））
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] Metabolite sensing and regulation of glucose metabolism in liver. Symposium in A better understanding of liver metabolism by multifaceted approaches (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Miki, Eun Young Lee, Yasuhiko Minokoshi
  • 学会等名: 第92回日本生理学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-03-21
  • 招待講演
• [学会発表] Dual roles of a DPP-4 inhibitor on cytoprotection and proliferation of pancreatic β-cells in a mouse model of β-cell injury/regeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mukai, E., Morita, A., Hiratsuka, A., Takatani, T., Lee, EY., Miki, T.
  • 学会等名: 50th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2014-09-19
• [学会発表] Mechanism and physiological roles of glucose sensing in enteroendocrine cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lee, EY., Zhang, X., Miki, T.
  • 学会等名: 50th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2014-09-16
• [学会発表] 単糖類はKATPチャネル依存性の経路と非依存性の経路によりGIP分泌を惹起する (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾方秀忠、清野祐介、原田範雄、飯田淳史、鈴木和代、泉本貴子、石川孝太、上西栄太、尾崎信暁、林良敬、三木隆司、稲垣暢也、清野進、濱田洋司、恒川新、大磯ユタカ
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] 腸内分泌L細胞のグルコース感知と脳への情報伝達 (2014)
  • 著者名/発表者名: 李恩瑛 、張錫麟、 三木隆司
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] DPP-Ⅳ阻害薬による膵β細胞死抑制と増殖促進-膵β細胞傷害/再生マウスを用いた検討- (2014)
  • 著者名/発表者名: 森田亜州華、向英里、平塚文乃、高谷具純、李恩瑛、三木隆司
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-05-22
• [学会発表] VEGFシグナル阻害はSDTラットにおけるβ細胞傷害と糖尿病発症を抑制する
  • 著者名/発表者名: 向英里、太田毅、河村治清、李恩瑛、森田亜州華、笹瀬智彦、稲垣暢也、岩永敏彦、三木隆司
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] インスリン受容体変異マウスの高脂肪食感受性糖尿病発症のメカニズム
  • 著者名/発表者名: 李恩瑛 櫻井健一 戸田知得 箕越靖彦 三木隆司
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 高脂肪餌により糖尿病を発症する変異インスリン受容体ノックインマウスの肝臓における遺伝子発現
  • 著者名/発表者名: 櫻井健一、李恩瑛、橘香穂里、石川耕、三木隆司
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Unsuppressed Lipolysis in Adipose Tissue by Insulin Is Critical for Glucose Homeostasis under High Fat Diet
  • 著者名/発表者名: Lee, E-Y., Sakurai, K., Toda,C., Minokoshi, Y., Miki, T
  • 学会等名: 49th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] Dynamic regulation of metabolite flow between adipose tissues and liver by insulin
  • 著者名/発表者名: Miki, T.
  • 学会等名: 第91回日本生理学会
  • 発表場所: 鹿児島
• [図書] 新時代の臨床糖尿病学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三木隆司
  • 総ページ数: 671
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] グルカゴン革命 糖尿病の真の分子病態を追え！ (2015)
  • 著者名/発表者名: 三木隆司
  • 総ページ数: 243
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 中枢神経系によるエネルギー代謝調節機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三木隆司
  • 総ページ数: 88
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] ギャノング生理学 原書24版、「肝臓の輸送機能と代謝機能」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三木隆司
  • 総ページ数: 860
  • 出版者: 丸善出版株式会社
• [図書] イオンチャネル病の全て「ATP感受性K+チャネルと疾患」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三木隆司
  • 総ページ数: 100
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 代謝生理学ホームページ
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/physiol/index.html
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院代謝生理学研究室ホームページ
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/physiol/index.html
• [備考] 代謝生理学ホームページ
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/physiol/index.html