脳内D-セリン動態の解明と興奮神経毒性新規治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 25293059
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 森 寿 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (00239617)
• 研究分担者: 豊岡 尚樹 富山大学, 大学院理工学研究部(工学), 教授 (10217565)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円); 2015年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2014年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2013年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: D-セリン / セリンラセマーゼ / マウスモデル / 興奮性神経毒性 / 創薬 / 神経変性疾患 / NMDA受容体

研究成果の概要

本研究では、神経機能と病態におけるD-セリンの役割を明らかにするために、D-セリン動態に関わる合成酵素のセリンラセマーゼ (SR) の役割を中心に個体レベルでの機能解析を行った。また、D-セリンの神経細胞型輸送体 (Asc-1) の機能解析を個体レベルで行うためのコンディショナルノックアウトマウス系統の作製と、脳内D-セリンのアストロサイトにおける機能を明らかにするために、酵母由来D-セリン分解酵素 (Dsd-1)を発現するマウス系統の作製を進めた。一方、SRを標的とした新規阻害剤の開発を進め、興奮神経毒性に対する新規治療薬候補の開発を行った。

研究成果

• [国際共同研究] Technion-Israel Institute of Technology(イスラエル)
• [国際共同研究] Ezrath Nashim-Herzog Memorial Hospital(イスラエル)
• [国際共同研究] Columbia University(米国)
• [雑誌論文] Nuclear compartmentalization of serine racemase regulates D-serine production: Implications for N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kolodney, G., Dumin, E., Safory, H., Rosenberg, D., Mori, H., Radzishevsky, I., Wolosker, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 号: 6 ページ: 31037-50
  • DOI: 10.1074/jbc.a115.699496
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuromodulatory effect of Gαs- or Gαq-coupled GPCR on NMDAR selectively activates the NMDAR/Ca2+/calcineurin/CREB-regulated transcriptional coactivator 1 (CRTC1) pathway to effectively induce Bdnf expression in neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M, Tabuchi A, Kuwana Y, Watanabe S, Inoue M, Takasaki I, Izumi H, Tanaka A, Inoue R, Mori H, Komatsu H, Takamori H, Okuno H, Bito H, Tsuda M.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 35 号: 14 ページ: 5606-5624
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3650-14.2015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and electrophysiological effects of D-serine in a schizophrenic patient positive for anti N-methyl-D-aspartate receptor antibodies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Heresco-Levy, U., Durrant, A. R., Ermilov, M., Javitt, D. C., Miya, K., Mori, H.
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: 77 号: 6 ページ: e27-e29
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.08.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Is D-aspartate produced by glutamic-oxaloacetic transaminase -1 like 1(Got1l1), a putative aspartate racemase? (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka-Hayashi A, Hayashi S, Inoue R, Ito T, Konno K, Yoshida T, Watanabe M, Yoshimura T, Mori H
  • 雑誌名: Amino Acids 巻: 47 号: 1 ページ: 79-86
  • DOI: 10.1007/s00726-014-1847-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In silico and pharmacological screenings identify novel serine racemase inhibitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Mori, Ryogo Wada, Jie Li, Tetsuya Ishimoto, Mineyuki Mizuguchi, Takayuki Obita, Hiroaki Gouda, Shuichi Hirono, Naoki Toyooka.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 24 号: 16 ページ: 3732-3735
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.07.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] ncreased sensitivity to inflammatory pain induced by subcutaneous formalin injection in serine racemase knock-out mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tabata-Imai, A., Inoue, R., Mori, H.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 号: 8 ページ: e105282-e105282
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0105282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Localization of serine racemase and its role in the skin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Yoshihisa Y, Tojo Y, Okamura C, Yashida Y, Kishimoto J, Luan X, Watanabe M, Mizuguchi M, Nabeshima Y, Hamase K, Matsunaga K, Shimizu T, Mori H
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 134 号: 6 ページ: 610-618
  • DOI: 10.1038/jid.2014.22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 海馬におけるD-セリンの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上蘭, 森寿
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 31 ページ: 1409-10
• [学会発表] D-セリンとセリンラセマーゼの生体機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森寿, 井上蘭
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 ワークショップ
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] セリンラセマーゼのD-アスパラギン酸生合成への関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤智和, 林田美郁, 小林爽季, 武藤菜摘, 林亜由美, 吉村徹, 森寿.
  • 学会等名: 第11回D-アミノ酸学会学術講演会
  • 発表場所: 長岡
  • 年月日: 2015-08-05
• [学会発表] Intrinsic role of serine racemase in apoptosis and metabolism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gourango T., Inoue, R., Yoshida, T., Ishimoto, T., Nakagawa, T., Mori, H.
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-30
• [学会発表] Increased sensitivity to inflammatory pain induced by subcutaneous formalin injection in serine racemase KO mice (2014)
  • 著者名/発表者名: H Mori, A Tabata-Imai, R Inoue
  • 学会等名: IDAR2014
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2014-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] セリンラセマーゼノックアウトマウスでの炎症性疼痛感受性の上昇
  • 著者名/発表者名: 田端彩子, 森寿, 井上蘭
  • 学会等名: Neuro2013（日本神経科学会大会）
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] セリンラセマーゼ遺伝子欠損マウス脳におけるD-アスパラギン酸濃度の低下
  • 著者名/発表者名: 堀尾茉央, 石間環, 藤田有子, 井上蘭, 森寿, 橋本謙二
  • 学会等名: 第9回D-アミノ酸研究会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 皮膚におけるセリンラセマーゼの発現および機能解析
  • 著者名/発表者名: 井上蘭, 吉久陽子, 東條洋介, 岡村智恵子, 吉田雄三, 岸本治朗, Luan Xinghua, 渡辺雅彦, 水口峰之, 鍋島裕子, 浜瀬健司, 松永憲治, 清水忠道, 森寿
  • 学会等名: 第9回D-アミノ酸研究会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] セリンラセマーゼとD-セリンの生体機能
  • 著者名/発表者名: 森寿
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] セリンラセマーゼ新規阻害剤の開発
  • 著者名/発表者名: 和田亮吾, Li Jie, 合田浩昭, 広野修一, 水口峰之, 豊岡尚樹, 森寿
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [図書] 情動学シリーズ２「情動学習の分子機構、情動の仕組みとその異常」山脇成人、西条寿夫編集 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上蘭、森寿
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: 朝倉書店