リボソームを介した新しい酸化ストレス応答機構の解析

• 研究課題/領域番号: 25293064
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 伊東 健 弘前大学, 医学研究科, 教授 (10323289)
• 研究分担者: 松宮 朋穂 弘前大学, 医学研究科, 助教 (30344592)
• 連携研究者: 三村 純正 弘前大学, 大学院医学研究科, 講師 (60344884) ; 丸山 敦史 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (10431438) ; 姫野 俵太 弘前大学, 農学生命科学部, 教授 (80208785)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2016年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2014年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: リボソーム / アミノ酸飢餓 / GCN1L1 / Nrf2 / ATF4 / ストレス応答 / GCN1 / 酸化ストレス / ミトコンドリア / HO-1

研究成果の概要

個体レベルでのGCN1L1の役割を明らかにするためにGCN1L1LのRWD BD (RWD binding domain)特異的欠失マウス（GCN1L1 deltaRWDBDマウス）を作成した。GCN1L1 deltaRWDBDマウスは、胎児期により成長遅延を呈し出生直後に肺胞虚脱のため呼吸不全により死亡した。GCN1L1 KOマウス由来の胎児期繊維芽細胞で解析すると、DRG2のタンパク質量低下を伴うG2/M arrestを起こしていることが明らかになった。GCN1L1はDRG2の機能調節を介して細胞増殖を制御していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Increase in proapoptotic activity of inhibitory PAS domain protein via phosphorylation by MK2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai Shuya、Richardson Mary J. E.、Torii Satoru、Yasumoto Ken-ichi、Shima Hiroki、Igarashi Kazuhiko、Itoh Ken、Sogawa Kazuhiro、Murayama Kazutaka
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 284 号: 23 ページ: 4115-4127
  • DOI: 10.1111/febs.14300
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel roles of glycosaminoglycans in the degradation of type I collagen by cathepsin K (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatara Yota, Suto Shintaro, Itoh Ken
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 284 号: 12 ページ: 1089-1098
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of deficiency of Kelch-like ECH-associated protein 1 on skeletal organization: a mechanism for diminished nuclear factor of activated T cells cytoplasmic-1 during osteoclastogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakai E., Morita M., Ohuchi M., Kido MA., Fukuma Y., Nishishita K., Okamoto K., Itoh K., Yamamoto M, and Tsukuba T
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 31 号: 9 ページ: 4011-4022
  • DOI: 10.1096/fj.201700177r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The BET bromodomain inhibitor exerts the most potent synergistic anticancer effects in combination with quinone-containing compounds and anti-microtubule drugs (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.Liu PY, Sokolowski N, Guo ST, Siddiqi F, Atmadibrata B, Telfer TJ, Sun Y, Zhang L, Yu D, Mccarroll J, Liu B, Yang RH, Guo XY, Tee AE, Itoh K, Wang J, Kavallaris M, Haber M, Norris MD, Cheung BB, Byrne JA, Ziegler DS, Marshall GM, Dinger ME, Codd R, Zhang XD, Liu T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 48 ページ: 79217-79232
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12640
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-Canonical Role of IKKα in the Regulation of STAT1 Phosphorylation in Antiviral Signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xing F, Matsumiya T, Shiba Y, Hayakari R, Yoshida H, Imaizumi T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the Keap1/Nrf2 pathway in neurodegenerative diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Tanji K, Wakabayashi K, Matsuura S, Itoh K.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 65 号: 5 ページ: 210-9
  • DOI: 10.1111/pin.12261
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of Nrf2 in the pathogenesis of atherosclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mimura J, Itoh K
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 88 ページ: 221-232
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.019
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nrf2- and ATF4-dependent up-regulation of xCT modulates the sensitivity of T24 bladder carcinoma cells to proteasome inhibition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Peng Ye, P., Mimura J., Okada, T., Sato, H., Liu, T., Maruyama, A., Ohyama, C., and Itoh, K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 号: 18 ページ: 3421-3434
  • DOI: 10.1128/mcb.00221-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-coding RNA derived from the region adjacent to the human HO-1 E2 enhancer selectively regulates HO-1 gene induction by modulating Pol II binding. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A, Mimura J, Itoh K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 42 号: 22 ページ: 13599-13614
  • DOI: 10.1093/nar/gku1169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of serine 349 of p62 in Alzheimer’s disease brain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Miki Y, Ozaki T, Maruyama A, Yoshida H, Mimura J, Matsumiya T, Mori F, Imaizumi T, Itoh K, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 activation is associated with Z-DNA formation in the human HO-1 promoter (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A, Mimura J, Harada N, Itoh K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: (in press) 号: 10 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1093/nar/gkt243
  • 査読あり
• [学会発表] Nrf2とATF4の相互作用を基盤にした加齢性変性疾患予防法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第１４回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] マウス発生におけるリボソーム結合性因子GCN1L1の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山嵜博未、叶鵬、葛西秋宅、 三村純正、 猪瀬-丸山敦史、伊東健
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 国際学会
• [学会発表] Nrf2経路とATF4経路の協調作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三村純正、伊東 健
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリア統合的ストレス応答におけるGCN1L1-GCN2の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 葛西秋宅、伊東健
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of Nrf2-centered transcriptional network toward the disease prevention and therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] 酸化ストレス鍵転写因子Nrf2の生理的役割・進化論的意義と疾患予防 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第69回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2016-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] Nrf2とeIF2α-ATF4ストレス応答経路のクロストークによるレドックス応答機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第５８回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 札幌コンべンションセンター（北海道、札幌市）
  • 年月日: 2016-08-24
• [学会発表] Nrf2を中心とした転写因子ネットワークによる疾患制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第３７回日本循環制御医学会総会
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京（東京都）
  • 年月日: 2016-07-08
• [学会発表] Elucidation of Nrf2-centered transcriptional network toward the development of novel neuroprotective strategy (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh
  • 学会等名: 第９回国際NO学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Nrf2を中心とした転写因子ネットワークの活性化を利用した食品機能性成分による脳神経変性疾患予防戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第7回岐阜薬科大学機能性健康食品（蜂産品）研究講演会
  • 発表場所: じゅうろくプラザ（岐阜県、岐阜市）
  • 招待講演
• [学会発表] Nrf2-FPN1経路を介した抗炎症の分子機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Carnosic acid activates ATF4 signaling pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: 三村純正，丸山敦史，小坂邦男，伊東健
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Associated gene regulation by long non-coding RNA transcribed from heme oxygenase-1 E2 enhancer region (2015)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A, Itoh K.
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: Port Island (Hyogo, Kobe)
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] SCREENING OF MITOPHAGY INDUCERS IN HELA CELLS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Itoh K
  • 学会等名: The 6th World Congress on Targeting Mitochondria
  • 発表場所: Deutschland, Berlin
  • 年月日: 2015-10-28
  • 国際学会
• [学会発表] Carnosic acid transcriptionally induces genes related to glutathione synthesis by the concomitant activation of ATF4 and Nrf2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mimura J, Kosaka K, Itoh K.
  • 学会等名: ISANH Antioxidant World Congress
  • 発表場所: France, Paris
  • 年月日: 2015-06-22
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a novel neuroprotective strategy by the cooperative transcriptional network centered on Nrf2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Itoh K.
  • 学会等名: SFRBM Annual meeting 2014
  • 発表場所: Seattle
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-23
• [学会発表] Nrf2- and ATF4-dependent up-regulation of xCT modulates the sensitivity of T24 bladder carcinoma cells to proteasome inhibition (2014)
  • 著者名/発表者名: Ye P, Mimura J, Okada T, Sato H, Liu T, Maruyama A, Ohyama C, Itoh K.
  • 学会等名: The 87th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Functional role of enhancer RNA derived from human HO-1 enhancer regions for HO-1 gene induction (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A, Mimura J, Itoh K.
  • 学会等名: 8th International Conference on Heme Oxygenases
  • 発表場所: Sydney
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-11
• [学会発表] Nrf2 regulates NGF mRNA expression in human glioma cells and normal human astrocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mimura J, Yoshida H, Kosaka K, Itoh K.
  • 学会等名: The 2014 Alzhimer’s Disease Congress
  • 発表場所: London
  • 年月日: 2014-06-23 – 2014-06-25
• [学会発表] Functional role of eRNAs derived from human HO-1 enhancer regions for HO-1 gene induction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyma A, Mimura J, Itoh K.
  • 学会等名: IIAS Research Conference 2014 Choromatin Decoding
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2014-05-12 – 2014-05-15
• [学会発表] Emerging molecular mechanisms of Nrf2-mediated gene induction (2014)
  • 著者名/発表者名: Itoh K
  • 学会等名: The Environmental Response IV
  • 発表場所: Sendai
  • 招待講演
• [学会発表] The mechanism of human xCT gene induction by proteasome inhibitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ye P, Mimura J, Itoh K
  • 学会等名: 17th Bennial Meeting of Society for Free Radical Research International
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Activation of ATF4 signaling pathway by carnosic acid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mimura J, Maruyama A, Kosaka K, Itoh K.
  • 学会等名: 17th Bennial Meeting of Society for Free Radical Research International
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] The role of ribosomal interacting protein GCN1L1 in oxidative stress-mediated Nrf2 activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Kimura S, Yamazaki H, Maruyama A, Nishikawa K, Harada N, Mimura J, Yamamoto M, Itoh K.
  • 学会等名: 17th Bennial Meeting of Society for Free Radical Research International
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] 酸化ストレスで活性化する転写経路のクロストーク (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 招待講演
• [学会発表] Nrf2転写調節経路とeIF2αリン酸化経路とのクロストーク (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 日本放射線影響学会
  • 発表場所: 青森市
  • 招待講演
• [学会発表] Nrf2を介した抗酸化・抗炎症機構による病態制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第30回臨床フリーラジカル会議
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [図書] 2.ATFとNrf2によるミトコンドリアホメオスタシスレドックス制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 葛西秋宅、對馬迪子、伊東健
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Fukushima Nuclear Accident: Global Implications, Long-Term Health Effects, and Ecological Consequences. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itoh K, Maruyama A.
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Nova
• [備考] 弘前大学大学院医学研究科附属高度先進医学研究センター分子生体防御学講座
  • URL: http://www.med.hirosaki-u.ac.jp/~admed/department/index.html