HCV感染に起因する肝病態の進展に係わる宿主因子に関する研究

• 研究課題/領域番号: 25293110
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 加藤 宣之 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (40150883)
• 研究分担者: 池田 正徳 鹿児島大学, 大学院医歯(薬)学総合研究科, 教授 (30315767) ; 團迫 浩方 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (80379841) ; 佐藤 伸哉 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (80333558)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2015年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2013年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: C型肝炎ウイルス / 長期継代培養 / 遺伝子発現変動 / miRNA発現変動 / Exosome / ヒト不死化肝細胞 / RNA複製増殖 / マイクロアレイ解析

研究成果の概要

HCV RNAの長期複製と発癌との関係を明らかにすることを目的として研究を行い、以下に示す成果を得た。(1) HCV RNAの長期複製により顕著に発現低下したCPB2とBASP1遺伝子について、発現低下の分子機序を解析し、その一端を解明した。(2) HCV RNAの長期複製により発現低下するmiR-22とmiR-34aを見出した。(3) ヒト肝細胞由来のExosomeを再現性良く安定的に調製できる方法を開発し、HCV RNA複製細胞の長期培養におけるExosomeの変動解析に応用した。(4) 不死化ヒト肝細胞を用いて新規HCV RNA複製細胞モデルの開発を試み、今後の研究に有用な知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular mechanism underlying the suppression of CPB2 expression caused by persistent hepatitis C virus RNA replication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sejima H, Satoh S, Dansako H,Honda M, Kaneko S, Ikeda M, Kato N.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 70 ページ: 75-88
  • NAID: 120005749825
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rab13 is involved in the entry step of hepatitis C virus infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Ikeda M, Satoh S, Dansako H, Wakita T, Kato N.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 70 ページ: 111-118
  • NAID: 120005749829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Annexin A1 negatively regulates viral RNA replication of hepatitis C virus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto H, Dansako H, Takeda M, Satoh S, Wakita T, Ikeda M, Kato N.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 69 ページ: 71-78
  • NAID: 120005595787
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Control of HCV Replication with iMIRs, a Novel Anti-RNAi Agent (2015)
  • 著者名/発表者名: Saori Itami, Yutaka Eguchi, Takayuki Mizutani, Eriko Aoki, Tadaaki Ohgi, Masahiko Kuroda, Takahiro Ochiya, Nobuyuki Kato, Hiroshi I Suzuki, Norifumi Kawada and Yoshiki Murakami
  • 雑誌名: Molecular Therapy Nucleic Acids 巻: 4 ページ: e219-e219
  • DOI: 10.1038/mtna.2014.71
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of FKBP6 in hepatitis C virus replication (2015)
  • 著者名/発表者名: Kasai H, Kawakami Y, Yokoe H, Yoshimura K, Matsuda M, Yasumoto J, Maekawa S, Yamashita A, Tanaka T, Ikeda M, Kato N, Okamoto T, Matsuura Y, Sakamoto N, Enomoto N, Takeda S, Fujii H, Tsubuki M, Kusunoki M, Moriishi K.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 5 号: 1 ページ: 16699-16699
  • DOI: 10.1038/srep16699
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Establishment of hepatitis C virus RNA-replicating cell lines possessing ribavirin-resistant phenotypes (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh S, Mori K, Ueda Y, Sejima H, Dansako H, Ikeda M, Kato N.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 2 ページ: e0118313-e0118313
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118313
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-HCV activity of the Chinese medicinal fungus Cordyceps militaris. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda Y, Mori K, Satoh S, Dansako H, Ikeda M, Kato N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 447 号: 2 ページ: 341-5
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.03.150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rab18 is required for viral assembly of hepatitis C virus through trafficking of the core protein to lipid droplets. (2014)
  • 著者名/発表者名: Dansako H, Hiramoto H, Ikeda M, Wakita T, Kato N.
  • 雑誌名: Virology 巻: 462-463 ページ: 166-74
  • DOI: 10.1016/j.virol.2014.05.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis and inhibitory activity on hepatitis C virus RNA replication of 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl)aniline analogs (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuno K, Ueda Y, Fukuda M, Onoda K, Waki M, Ikeda M, Kato N, Miyachi H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 24 号: 17 ページ: 4276-80
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.07.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alternative endocytosis pathway for productive entry of hepatitis C virus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuda M, Suzuki R, Kataoka C, Watashi K, Aizaki H, Kato N, Matsuura Y, Suzuki T, Wakita T
  • 雑誌名: J Gen Virol. 巻: 95(Pt 12) 号: 12 ページ: 2658-67
  • DOI: 10.1099/vir.0.068528-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatitis C virus core protein suppresses mitophagy by interacting with parkin in the context of mitochondrial depolarization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Yanatori I, Ikeda M, Kiyokage E, Nishina S, Tomiyama Y, Toida K, Kishi F, Kato N, Imamura M, Chayama K, Hino K.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 2014 巻: 184 号: 11 ページ: 3026-39
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.07.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis of 3',4'-difluoro-3'-deoxyribonucleosides and its evaluation of the biological activities: Discovery of a novel type of anti-HCV agent 3',4'-difluorocordycepin (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Haraguchi K, Hotta K, Miyaike T, Kitagawa Y, Tanaka H, Kaneda R, Abe H, Shuto S, Mori K, Ueda Y, Kato N, Snoeck R, Andrei G, Balzarini J.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 22 号: 21 ページ: 6174-82
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.08.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Once-daily simeprevir in combination with pegylated-interferon and ribavirin: a new horizon in the era of direct-acting antiviral agent therapy for chronic hepatitis C. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Enomoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49(1) 号: 12 ページ: 163-164
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082299
  • 査読あり
• [雑誌論文] IPS-1 is essential for type III interferon production by hepatocytes and dendritic cells in response to hepatitis C virus infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Oshiumi H, Azuma M, Kato N, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 192 ページ: 2770-2777
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Characterization of Hepatitis C Virus in Long-Term RNA Replication Using Li23 Cell Culture Systems. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato N, Sejima H, Ueda Y, Mori K, Satoh S, Dansako H, Ikeda M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 3 ページ: e91156-e91156
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091156
  • NAID: 120005697276
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatitis C virus NS4B targets lipid droplets through hydrophobic residues in the amphipathic helices (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T et al.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 巻: 54(4) 号: 4 ページ: 881-892
  • DOI: 10.1194/jlr.m026443
  • 査読あり
• [雑誌論文] Class A scavenger receptor 1 (MSR1) restricts hepatitis C virus replication by mediating toll-like receptor 3 recognition of viral RNAs produced in neighboring cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Dansako H, Yamane D, Welsch C, McGivern DR, Hu F, Kato N, and Lemon SM.
  • 雑誌名: PLoS Pathogens 巻: 9 号: 5 ページ: e1003345-e1003345
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1003345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenosine kinase is a key determinant for the anti-HCV activity of ribavirin (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Hiraoka O, Ikeda M, Ariumi Y, Hiramoto A, Wataya Y, Kato N
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 58 号: 4 ページ: 1236-44
  • DOI: 10.1002/hep.26421
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unfolded protein response pathways regulate Hepatitis C virus replication via modulation of autophagy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinohara Y, Imajo K, Yoneda M, Tomeno W, Ogawa Y, Kirikoshi H, Funakoshi K, Ikeda M, Kato N, Nakajima A, Saito S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 432 号: 2 ページ: 326-332
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.01.103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca(2+) /S100 proteins regulate HCV virus NS5A-FKBP8/FKBP38 interaction and HCV virus RNA replication (2013)
  • 著者名/発表者名: Tani J, Shimamoto S, Mori K, Kato N, Moriishi K, Matsuura Y, Tokumitsu H, Tsuchiya M, Fujimoto T, Kato K, Miyoshi H, Masaki T, Kobayashi R.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 33 号: 7 ページ: 1008-1018
  • DOI: 10.1111/liv.12151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct targeting of proteins to lipid droplets demonstrated by time-lapse live cell imaging. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kuroda K, Ikeda M, Kato N, Shimizu K, Makishima M.
  • 雑誌名: J Biosci. Bioeng. 巻: 116 ページ: 620-623
  • NAID: 110009685215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus NS4B blocks the interaction of STING and TBK1 to evade host innate immunity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ding Q, Cao X, Lu J, Huang B, Liu YJ, Kato N, Shu HB, Zhong J.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 59 号: 1 ページ: 52-58
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2013.03.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic triglyceride lipaseplays an essential role in changing the lipid metabolism in genotype 1b hepatitis C virus replicon cells and hepatitis C patients (2013)
  • 著者名/発表者名: ShinoharaY, Imajo K, Yoned M, Tomeno W, Ogawa Y, Fujita K, Kirikoshi H, Takahashi J, Funakoshi K, Ikeda M, Kato N, Nakajima A, Saito S
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 号: 11 ページ: 1190-1198
  • DOI: 10.1111/hepr.12072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressive Effect of the Histone Deacetylase Inhibitor, Suberoylanilide Hydroxamic Acid (SAHA), on Hepatitis C Virus Replication via Epigenetic Changes in Host Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., Saito, Y., Sugiyama, K., Sakasegawa, N., Muramatsu, T., Fukuda, S., Yoneya, M., Kimura, M., Ebinuma, H., Hibi, T., Saito, H
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1987-1996
  • DOI: 10.1002/jcb.24541
  • 査読あり
• [雑誌論文] New preclinical antimalarial drugs potently inhibit hepatitis C virus genotype 1b RNA replication (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueda Y, et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 8 ページ: e72519-e72519
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072519
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor delta antagonists inhibit hepatitis C virus RNA replication. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ban S, Ueda Y, Ohashi M, Matsuno K, Ikeda M, Kato N, and Miyachi H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Letters 巻: 23 ページ: 4774-4778
  • 査読あり
• [学会発表] C型肝炎ウイルスの阻害剤探索を目的にしたスクリーニングシステムの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武田 緑、池田 正徳、佐藤 伸哉、團迫 浩方、加藤 宣之.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 第88回に本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Function and transcriptional regulation mechanism of CPB2 gene downregulated by persistent HCV RNA replication. (2015)
  • 著者名/発表者名: 瀬島 寛恵、佐藤 伸哉、團迫 浩方、上田 優輝、本多 政夫、金子 周一、池田 正徳、加藤 宣之
  • 学会等名: 第6３回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Improved ExoQuick protocol for the preparation of exosomes released from human heptoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Hiramoto, Hiromichi Dansako, Youki Ueda, Shinya Satoh, Masanori Ikeda, Nobuyuki Kato.
  • 学会等名: 第6３回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] DNA repair protein Rad18 is required for HCV replication. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Ariumi, Mariko Yasuda-Inoue, Satoshi Tateishi, Takaji Wakita, Nobuyuki Kato.
  • 学会等名: 第6３回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] New function of anti-HCV drug ribavirin: suppressive effect in hepatic lipogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinya Satoh, Youki Ueda, Hiromichi Dansako, Masao Honda, Shuichi Kaneko, Masanori Ikeda, Nobuyuki Kato.
  • 学会等名: 第6３回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Antimalarial preclinical drugs, N-89 and N-251, overcome various DAAs-resistant HCVs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Youki Ueda, Hiromichi Dansako, Shinya Satoh, Hye-Sook Kim, Hiroyuki Doi, Yusuke Wataya, Masanori Ikeda, Nobuyuki Kato.
  • 学会等名: 第6３回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] HCVライフサイクルにおける小胞輸送蛋白質Rab13の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武田 緑、池田 正徳、佐藤 伸哉、團迫 浩方、脇田 隆字、加藤 宣之
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] 長期にわたるHCV-RNA複製によるBASP1とCPB2遺伝子の発現低下の分子機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀬島 寛恵、佐藤 伸哉、團迫 浩方、池田 正徳、加藤 宣之
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] HCV-RNAの長期複製によって発現低下したBASP1とCPB2遺伝子の発現制御機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀬島 寛恵、佐藤 伸哉、團迫 浩方、池田 正徳、加藤 宣之
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [学会発表] C型肝炎ウイルスRNAの長期細胞内複製によって発現低下した遺伝子の発現制御機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀬島 寛恵 佐藤 伸哉 團迫 浩方 池田 正徳 加藤 宣之
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Human hepatoma HuH-7 cell line-derived RSc cells show higher viral productivity in response to infection with HCV-JFH-1 than Huh7.5 cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Dansako H, Hiramoto H, Ikeda M, Wakita T, Kato N.
  • 学会等名: 21th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] Characterization of anti-HCV activity of N-251, a preclinical antimalarial drug, and its combination effect with DAA (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda Y, Kim HS, Dansako H, Satoh S, Ikeda M, Doi H, Wataya Y, Kato N
  • 学会等名: 21th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] Analysis on transcriptional regulatory mechanisms of genes whose expressions were reduced during long-term intracellular HCV-RNA replication (2014)
  • 著者名/発表者名: Sejima H, Satoh S, Dansako H, Ikeda M, Kato N
  • 学会等名: 21th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] Annexin A1 negatively regulates HCV RNA replication (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto H, Dansako H, Takeda M, Satoh S, Wakita T, Ikeda M, Kato N
  • 学会等名: 21th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] DDX21 RNA helicase restricts HCV infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Ariumi Y, Kuroki M, Siddiqui R, Hijikata M, Ikeda M, Wakita T, Kato N
  • 学会等名: 21th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] Rab13 is an essential host factor for HCV entry (2014)
  • 著者名/発表者名: Tekeda M, Ikeda M, Satoh S, Dansako H, Wakita T, Kato N
  • 学会等名: 21th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] Identification of microRNAs showing differential expression profiles in cell-based HCV RNA replication for 2 years. (2013)
  • 著者名/発表者名: 瀬島 寛恵、森 京子、佐藤 伸哉、團迫 浩方、池田 正徳、加藤 宣之.
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Identification of two microRNAs showing decreased expression in cell-based HCV RNA replication for 2 years. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Sejima, Kyoko Mori, Shinya Satoh, Hiromichi Dansako, Masanori Ikeda, Nobuyuki Kato.
  • 学会等名: 20th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses.
  • 発表場所: Melbourne Convention and Exhibition Centre (Australia)
• [学会発表] Rab18 is required for viral assembly of hepatitis C virus through the association with core protein around lipid droplet. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Dansako, Hiroki Hiramoto, Masanori Ikeda, Takaji Wakita, Nobuyuki Kato.
  • 学会等名: 20th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses.
  • 発表場所: Melbourne Convention and Exhibition Centre (Australia)
• [学会発表] C型肝炎ウイルスのゲノム複製が2年間にわたることで発現レベルが変動したマイクロRNAの同定. (2013)
  • 著者名/発表者名: 瀬島 寛恵、森 京子、佐藤 伸哉、團迫 浩方、池田 正徳、加藤 宣之.
  • 学会等名: 第６１回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] C型肝炎ウイルスのライフサイクルにおける宿主因子annexin A1の役割. (2013)
  • 著者名/発表者名: 平本 洸貴, 團迫 浩方, 瀬島 寛恵, 森 京子, 佐藤 伸哉, 池田 正徳, 脇田 隆字, 加藤 宣之.
  • 学会等名: 第６１回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] Rab18はC型肝炎ウイルスの感染性粒子形成に重要な宿主因子である. (2013)
  • 著者名/発表者名: 團迫 浩方、平本 洸貴、池田 正徳、脇田 隆字、加藤 宣之.
  • 学会等名: 第６１回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] Ｃ型肝炎ウイルスNS4Bの両親媒性へリックス内疎水性残基がウイルス複製に果たす役割. (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中 寅彦、山本 真民、黒田 和道、脇田 隆字、池田 正徳、加藤 宣之、槇島 誠.
  • 学会等名: 第６１回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場