マイクロＲＮＡの発現変動を切り口とした肺動脈性肺高血圧症の理解と新治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 25293125
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 酒井 俊 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30282362)
• 研究分担者: 武川 寛樹 筑波大学, 医学医療系, 教授 (80173558) ; 住田 孝之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00183054) ; 宮内 卓 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60222329) ; 蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2015年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2014年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2013年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: マイクロRNA / 肺高血圧症 / マイクロアレイ / マイクロＲＮＡ / 低酸素

研究成果の概要

肺高血圧症(PAH)患者肺(n=3)および肺癌患者肺健常部(n=3)から全RNAを抽出し、マイクロアレイ法によりmiRNAおよび遺伝子発現に対する網羅的解析を行った。PAH肺検体にて有意に増加するmiRNAの標的遺伝子のうち実際に発現低下が認められる81遺伝子は、TGFβシグナル伝達 (ALK1, BMP2, BMPR2)および細胞傷害反応 (FAS, ICAM1) に関係していた。このことは、TGFβ経路の低下およびFAS発現低下によるアポトーシス抑制がPAHの病態形成に関与し、これらの遺伝子発現低下はmiRNAの発現変動により調節されている可能性を示している。

研究成果

• [雑誌論文] Antagonists to endothelin receptor type B promone apoptosis in human pulmonary arterial smooth muscle cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Maruyama H, Kimura T, Tajiri K, Honda J, Homma S, Aonuma K, Miyauchi T
  • 雑誌名: Life Sci 巻: In print ページ: 116-120
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2016.03.044
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-155-5p is associated with oral squamous cell carcinoma metastasis and poor prognosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Osamu Baba,Shogo Hasegawa,Hiroki Nagai,Fumihiko Uchida,Masanobu Yamatoji,Naomi I. Kanno,Kenji Yamagata,Satoshi Sakai,Toru Yanagawa,Hiroki Bukawa
  • 雑誌名: Journal of Oral Pathology & Medicine 巻: 45 号: 4 ページ: 248-255
  • DOI: 10.1111/jop.12351
  • NAID: 120007135548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of a Novel Endothelin Receptor Antagonist, Macitentan, in Japanese Patients With Pulmonary Arterial Hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: Tahara N, Dobashi H, Fukuda K, Funauchi M, Hatano M, Ikeda S, Joho S, Kihara Y, Kimura T, Kondo T, Matsushita M, Minamino T, Nakanishi N, Ozaki Y, Saji T, Sakai S, Tanabe N, Watanabe H, Yamada H, Yoshioka K, Sasayama S
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 号: 6 ページ: 1478-1483
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1305
  • NAID: 130005153579
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endothelin-Bone morphogenetic protein type 2 receptor interaction induces pulmonary artery smooth muscle cell hyperplasia in pulmonary arterial hypertension (2015)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Dewachter C, Belhaj A, Rondelet B, Sakai S, Remmeling M, Vachiery J, Naeije R, Dewachter L
  • 雑誌名: J Heart Lung Transplantat 巻: 34 号: 3 ページ: 468-478
  • DOI: 10.1016/j.healun.2014.09.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of peptidyl-prolyl isomerase Pin1 in the inhibitory effect of fluvastatin on endothelin-1-induced cardiomyocyte hypertrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Shimojo N, Kimura T, Tajiri K, Maruyama H, Homma S, Kuga K, Mizutani T, Aonuma K, Miyauchi T.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 102 号: 2 ページ: 98-104
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.03.018
  • NAID: 120007136696
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calcitonin gene-related peptide protects the myocardium from ischemia induced by endothelin-1 : Intravital microscopic observation and 31P-MR spectroscopic studies (2014)
  • 著者名/発表者名: Homma S, Kimura T, Sakai S, Yanagi KI, Miyauchi Y, Aonuma K, Miyauchi T
  • 雑誌名: Life Sci 巻: (in press) 号: 2 ページ: 248-254
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.02.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelin receptor antagonist exacerbates autoimmune myocarditis in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Tajiri K, Sakai S, Kimura T, Machino-Ohtsuka T, Murakoshi N, Xu D, Wang Z, Sato A, Miyauchi T, Aonuma K
  • 雑誌名: Life Sci 巻: (in press) 号: 2 ページ: 288-296
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fish oil constituent eicosapentaenoic acid inhibits endothelin-induced cardiomyocyte hypertrophy via PPAR-α (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimojo N, Jesmin S, Sakai S, Maeda S, Miyauchi T, Mizutani T, Aonuma K, Kawano S
  • 雑誌名: Life Sci 巻: (in press) 号: 2 ページ: 445-7
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.04.025
  • NAID: 120007130480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tenascin-C aggravates autoimmune myocarditis via dendritic cell activation and Th17 cell differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Machino-Ohtsuka T, Tajiri K, Kimura T, Sakai S, Sato A, Yoshida T, Hiroe M, Yasutomi Y, Aonuma K, Imanaka-Yoshida K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 3 号: 6
  • DOI: 10.1161/jaha.114.001052
  • NAID: 120007136541
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical value of plasma pentraxin 3 levels for predicting cardiac troponin elevation after percutaneous coronary intervention. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang Z, Sato A, Akiyama D, Kimura T, Tajiri K, Hoshi T, Sakai S, Koike A, Miyauchi T, Aonuma K.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 95 号: 1 ページ: 40-44
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2013.11.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pitavastatin regulates helper T-cell differentiation and ameliorates autoimmune myocarditis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuko Tajiri, Nobutake Shimojo, satoshi Sakai, Tomoko Machino-Ohtsuka, Kyoko Imanaka-Yoshida, Michiaki Hiroe, Yoshiko Tsujimura, Taizo Kimura, Akira Sato, Yasuhiro Yasutomi, Kazutaka Aonuma
  • 雑誌名: Cardiovasc Drugs Ther 巻: 27(5) 号: 5 ページ: 413-24
  • DOI: 10.1007/s10557-013-6464-y
  • 査読あり
• [学会発表] 肺高血圧進展におけるエンドセリンの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 酒井 俊
  • 学会等名: 第12回 CTD/PH Seminar
  • 発表場所: 東京 八重洲ファーストファイナンシャルビル
  • 年月日: 2016-03-05
  • 招待講演
• [学会発表] The glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates hypoxia induced pulmonary hypertension in mice model (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Sakai S, et al.
  • 学会等名: 32nd Annual Meeting of the International society for Heart Researcch Japanese Section
  • 発表場所: 神戸 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] GLP-1作動薬はマウス低酸素誘発性肺高血圧症を改善させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 本田洵也、酒井 俊 他
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会・第3回日本肺高血圧学会合同学術集会
  • 発表場所: 東京 東京ステーションコンファレンス
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] 肺動脈における内弾性板構成の機序とその障害 (2015)
  • 著者名/発表者名: 丸山秀和・酒井 俊 他
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会・第3回日本肺高血圧学会合同学術集会
  • 発表場所: 東京 東京ステーションコンファレンス
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] 肺高血圧進展におけるPin1 (Peptidyl isomerase1) の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒井 俊 他
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会・第3回日本肺高血圧学会合同学術集会
  • 発表場所: 東京 東京ステーションコンファレンス
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] Effects of endothelin receptor antagonists on doxorubicin-induced apoptosis in vascular smooth muscle cells derived from human pulmonary artery (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, et al
  • 学会等名: 14th International Conference on Endothelin
  • 発表場所: Savannah, GA, USA
  • 年月日: 2015-09-02
  • 国際学会
• [学会発表] Bosentan reverses the hypoxia-induced downregulation of the bone morphogenetic protein signaling in pulmonary artery smooth muscle cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Sakai S, et al
  • 学会等名: 14th International Conference on Endothelin
  • 発表場所: Savannah, GA, USA
  • 年月日: 2015-09-02
  • 国際学会
• [学会発表] Components of elastic lamina from endothelial cells and smooth muscle cells of pulmonary arteries (2015)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Sakai S, et al.
  • 学会等名: Congress of the European-Society-of-Cardiology (ESC)
  • 発表場所: London, ENGLAND
  • 年月日: 2015-08-29
  • 国際学会
• [学会発表] POPHで肺動脈圧低下効果が減弱したエポプロステノールの再導入例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 酒井俊介、酒井 俊、 他
  • 学会等名: 第3回日本肺循環学会・第2回日本肺高血圧学会合同学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-05
  • 招待講演
• [学会発表] エンドセリン拮抗薬を中心とした肺高血圧治療に関する最新の話題 (2014)
  • 著者名/発表者名: 酒井 俊
  • 学会等名: 肺高血圧症の明日を考える会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2014-07-25
  • 招待講演
• [学会発表] Inhibition of RNA Polymerase II Function by the C-Terminal Domain Phosphatase FCP1 in the Development of Cardiac Dysfunction (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Kimura T, Wang Z, Tajiri K, Maruyama H, Kuga K, Homma S, Miyauchi T, Aonuma K.
  • 学会等名: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム