心不全に関わる遺伝子異常と病態形成機構の解明に立脚した治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 25293181
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2015年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2014年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2013年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 遺伝子 / 遺伝学 / ゲノム / 循環器・高血圧 / 生体分子

研究成果の概要

遺伝性心筋症の病因となる遺伝子異常の同定と、それによる病態形成機序の解明に立脚して、心不全病態の治療・予防戦略を策定することを目的とした研究を実施した。その結果、心筋収縮のCa感受性亢進に関与するミオシンフォスファターゼスモールサブユニットM21を高発現するマウスが肥大型心筋症と同様の臨床像、病理像、遺伝子発現パターンを呈すること、これらの変化がROCK2阻害剤で抑制可能なことを実証した。また、ラミンA/C変異に起因する拡張型心筋症の発症における性差が、アンドロゲン受容体を介することを証明した。さらに、連鎖解析や候補遺伝子アプローチによって、新規の心筋症原因遺伝子を複数同定した。

研究成果

• [国際共同研究] Institut Myologie(フランス)
• [雑誌論文] Molecular genetics and pathogenesis of cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura A
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 61 号: 1 ページ: 40-51
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.83
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T.
  • 雑誌名: European Heart Journal. 巻: 37 (18) 号: 18 ページ: 1469-1475
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypertrophic cardiomyopathy accompanied by spinocerebellar atrophy with a novel mutation in troponin I gene (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawai H, Morimoto S, Takakuwa Y, Ueda A, Inada K, Sarai M, Arimura T, Mutoh T, Kimura A, Ozaki Y
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: -
  • NAID: 130006895905
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial hypertrophic obstructive cardiomyopathy with the GLA E66Q mutation and Zebra body (2016)
  • 著者名/発表者名: Oikawa M, Sakamoto N, Kobayashi A, Suzuki A, Yoshihisa A. Yamaki T, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Kiko Y, Nakano H, Hayashi T, Kimura A, Takeishi Y
  • 雑誌名: BMC Cardiovasc Dis 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation in alpha-myosin heavy chain gene is associated with sick sinus syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Jou CJ, Nogami A, Kowase S, Arrington CB, Barnett SM, Harrell DT, Arimura T, Tsuji Y, Kimura A, Makita N
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol 巻: 8 号: 2 ページ: 400-108
  • DOI: 10.1161/circep.114.002534
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Screening of sarcomere gene mutations in young athletes with abnormal findings in electrocardiography: identification of a MYH7 mutation and MYBPC3 mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kadota C, Arimura T, Hayashi T, Naruse TK, Kawai S, Kimura A
  • 雑誌名: Journal of human genetics 巻: 60 号: 10 ページ: 641-645
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.81
  • NAID: 40020621514
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel de novo mutation of beta-cardiac myosin heavy chain gene found in a 12-year-old boy with hypertrophic cardiomyopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Suzuki Y, Arimura T, Kimura A, Narumi H, Hasegawa S
  • 雑誌名: J Genet 巻: 93 号: 2 ページ: 557-560
  • DOI: 10.1007/s12041-014-0414-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel calmodulin mutations associated with congenital arrhythmia susceptibility. (2014)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Tsuji Y（39人中21番目）et al
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet. 巻: 7 号: 4 ページ: 466-474
  • DOI: 10.1161/circgenetics.113.000459
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ET-1 induces myofibrillar disarray and contractile vector in hypertrophic cardiomyopathy-iPS cell-derived cardiomyocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Yuasa S, Mearini G, Egashira T, Seki T, Kodaira M, Kusumoto D, Kuroda Y, Okata S, Suzuki T, Arimura T, Makino S, Kimura K, Kimura A, Furukawa T, Carrier L, Nobe K, Fukuda K
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 3 号: 6 ページ: 1-25
  • DOI: 10.1161/jaha.114.001263
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of ANKRD1 mutations associated with hypertrophic cardiomyopathy on contraction parameters of engineered heart tissue (2013)
  • 著者名/発表者名: Crocini C, Arimura T, Reischmann S, Eder A, Braren I, Hansen A, Eschenhagen T, Kimura A, Carrier L
  • 雑誌名: Basic Res Cardiol 巻: (in press) 号: 3 ページ: 349-349
  • DOI: 10.1007/s00395-013-0349-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear accumulation of androgen receptor in gender difference of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C mutations (2013)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Onoue K, Takahashi-Tanaka Y, Ishikawa T, Kuwahara M, Setou M, Shigenbu S, Yamaguchi K, Bertrand AT, Machida N, Takayama K, Fukusato M, Tanaka R, Somekawa T, Nakano T, Yamane Y, Kuba K, Imai Y, Saito N, Bonne G, Kimura A
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: (in press) 号: 3 ページ: 382-394
  • DOI: 10.1093/cvr/cvt106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dilated Cardiomyopathy-Associated <i>FHOD3</i> Variant Impairs the Ability to Induce Activation of Transcription Factor Serum Response Factor (2013)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Takeya R, Ishikawa T, Yamano T, Matsuo A, Tatsumi T, Nomura T, Sumimoto H, Kimura A.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 号: 12 ページ: 2990-2996
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-13-0255
  • NAID: 10031203585
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [学会発表] 心筋症の遺伝学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村彰方
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] 若年及び小児の肥大型、拘束型心筋症の遺伝子変異解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林丈晴、谷本幸介、木村彰方
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-10-15
• [学会発表] 心室中部閉塞型肥大型心筋症の病因変異探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲垣夏子、林丈晴、武井康悦、近森大志郎、山科章、木村彰方
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-10-15
• [学会発表] 心室中部閉塞型肥大型心筋症の 病因変異探索. (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲垣夏子、林丈晴、武井康悦、近森大志郎、谷本幸介、山科章、木村彰方
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59 回 大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2014-11-20
• [学会発表] 遺伝性心筋症変異スクリーニングシステムの構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 林丈晴、谷本幸介、木村彰方
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59 回 大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2014-11-20