脳小血管病の解明と治療方法の確立：CARASILの病態機序からのアプローチ

• 研究課題/領域番号: 25293200
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• 研究分担者: 佐藤 俊哉 北里大学, 医学部, 教授 (90359703) ; 豊島 靖子 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675) ; 小山 哲秀 新潟大学, 研究推進機構, 助教 (90622209)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2014年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2013年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: 脳血管 / 神経病態 / 脳循環 / 神経病帯 / 脳小血管

研究成果の概要

近年，脳の小血管を主体とする疾患が脳小血管病として注目を集めている，本症は高齢者に高頻度で認められ，血管性認知症，さらに変性疾患にも寄与すると考えられてきている．私たちは，人で遺伝性に，脳の小血管を侵す疾病CARASILの病態機序を明らかにし本症ではHTRA1の酵素活性が低下し，TGF-βファミリーシグナルの亢進により引き起こされることを示してきた．本研究ではHTRA1の遺伝子欠損マウスの小血管にて壁細胞の変性と内膜の肥厚を示し，その生化学的特徴を明らかとした．

研究成果

• [雑誌論文] Distinct molecular mechanisms of HTRA1 mutants in manifesting heterozygotes with CARASIL (2016)
  • 著者名/発表者名: Nozaki H, Kato T, Nihonmatsu M, Saito Y, Mizuta I, Noda T, Koike R, Miyazaki K, Kaito M, Ito S, Makino M, Koyama A, Shiga A, Uemura M, Sekine Y, Murakami A, Moritani S, Hara K, Yokoseki A, Kuwano R, Endo N, Momotsu T, Yoshida M, Nishizawa M, Mizuno T, Onodera O.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 未定
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characteristic features and progression of abnormalities on MRI for CARASIL. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nozaki H, Sekine Y, Fukutake T, Nishimoto Y, Shimoe Y, Shirata A, Yanagawa S, Hirayama M, Tamura M, Nishizawa M, Onodera O.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 85 号: 5 ページ: 459-463
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000001803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristic features and progression of abnormalities on MRI for CARASIL (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Nozaki, Yumi Sekine, Toshio Fukutake, Yoshinori Nishimoto, Yutaka Shimoe, Akiko Shirata, Sohei Yanagawa, Mikio Hirayama, Masato Tamura, Masatoyo Nishizawa, and Osamu Onodera
  • 雑誌名: Neurology 巻: 未定
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Emerging molecular mechanism for cerebral small vessel disease: Lessons from hereditary small vessel disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Onodera, O., Sekine, Y., Kato, T., Koyama, A., Nozaki, H. and Nishizawa, M
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 1 号: 1 ページ: 7-13
  • DOI: 10.1111/ncn3.134
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Features of cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nozaki H, Nishizawa M, Onodera O.
  • 雑誌名: Stroke. 巻: 45 号: 11 ページ: 3447-3453
  • DOI: 10.1161/strokeaha.114.004236
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of CSF-1R and clinicopathological characterization in patients with HDLS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno T, Tada M, Tada M, Koyama A, Nozaki H, Harigaya Y, Nishimiya J, Matsunaga A, Yoshikura N, Ishihara K, Arakawa M, Isami A, Okazaki K, Yokoo H, Ihoh K, Yoneda M, Kawamura M, Inuzuka T, Takahashi H, Nishizawa M, Onodera O, Kakita A, Ikeuchi T
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 号: 2 ページ: 139-148
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000046
  • 査読あり
• [雑誌論文] [Hereditary cerebral small-vessel disease]. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nozaki H, Nishizawa M, Onodera O.
  • 雑誌名: Nihon Rinsho. 巻: 71 ページ: 545-554
  • NAID: 40017342931
• [学会発表] Dominant Negative HTRA1 Mutations in Cerebral Small Vessel Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nozaki H, Kato T, Nihonmatsu M, Saito Y, Mizuta I, Noda T, Koike R, Miyazaki K, Kaito M, Ito S, Makino M, Koyama A, Shiga A, Uemura M, Sekine Y, Murakami A, Moritani S, Hara K, Yokoseki A, Kuwano R, Endo N, Momotsu T, Yoshida M, Nishizawa M, Mizuno T, Onodera O.
  • 学会等名: 9th International Congress on Vascular Dementia; ICVD 2015
  • 発表場所: Ljubljana, Slovenija
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristic brain MRI features in HTRA1 mutation heterozygotes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Uemura, Hiroaki Nozaki, Yumi Sekine, Ikuko Mizuta, Tomoko Noda, Kazuhide Miyazaki, Muichi Kaito, Yoshinori Nishimoto, Yutaka Shimoe, Akiko Shirata, Kiyomi Yamane, Sohei Yanagawa, Mikio Hirayama, Masato Tamura, Toshiki Mizuno, Masatoyo Nishizawa, and Osamu Onodera.
  • 学会等名: 9th International Congress on Vascular Dementia; ICVD 2015
  • 発表場所: Ljubljana, Slovenija
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] GFβ1過剰発現マウスでは脳小血管壁細胞の異常をきたす (2014)
  • 著者名/発表者名: 関根有美、加藤泰介、野崎洋明、廣川祥子、佐藤俊哉、志賀篤、笹岡敏邦、西澤正豊、小野寺理
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡市 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] MRI Features of Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Nozaki, Yumi Sekine, Toshio Fukutake, Yoshinori Nishimoto, Mamoru Shibata, Akiko Shirata, Kiyomi Yamane, Yutaka Shimoe, Sohei Yanagawa, Mikio Hirayama, Imaharu Nakano, Norihiro Suzuki, Masatoyo Nishizawa, Osamu Onodera.
  • 学会等名: The 8th International Congress on Vascular Dementia
  • 発表場所: アテネ ギリシャ
• [学会発表] An emerging molecular mechanism for the cerebral small vessel disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Osamu Onodera
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演