Ataxin-2を介した神経変性疾患発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 25293201
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 河原 行郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80542563)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2013年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
• キーワード: 脳神経疾患 / RNA / 脊髄小脳変性症 / 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / 神経変性疾患 / 遺伝子 / RNA結合タンパク質 / 痴呆

研究成果の概要

Ataxin-2は、神経難病の発症に深く関連するがその機構は不明である。本研究では、Ataxin-2がRNA代謝に関与するとのこれまでの知見を手がかりに、その生理的・病理的機能を明らかにすることを目的として実施した。その結果、Ataxin-2がmicroRNA機能複合体RISCと相互作用していることを発見した。また、RNA結合タンパク質として直接RNAに結合していることを見出し、その標的がmRNAであることを同定した。また、Ataxin-2は標的mRNAの安定性を促進し、疾患関連変異がこの機能を減弱することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] CLIP法とその改良法によるタンパク質結合RNAの高解像度解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河原行郎
  • 雑誌名: 実験医学(別冊) 巻: 1 ページ: 149-158
• [雑誌論文] 自己免疫疾患とRNA編集 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅浩太郎, 中濱泰祐, 河原行郎
  • 雑誌名: 実験医学(増刊) 巻: 33(20) ページ: 3339-3344
• [雑誌論文] 神経疾患をmicroRNAで診断する (2015)
  • 著者名/発表者名: 河原行郎
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 33(11) ページ: 1302-1304
• [雑誌論文] マイクロRNA (2015)
  • 著者名/発表者名: 余越萌, 河原行郎
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 66(5) ページ: 478-479
• [雑誌論文] 神経変性疾患の発症メカニズムUp-to-Date (2015)
  • 著者名/発表者名: 河原行郎
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 30(7) ページ: 705-708
• [雑誌論文] The cleavage pattern of TDP-43 determines its rate of clearance and cytotoxicity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Li, Q., Yokoshi, M., Okada, H., Kawahara, Y.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 6183-6183
  • DOI: 10.1038/ncomms7183
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cross-Linking and Immunopresipitation of Nuclear RNA-Binding Proteins (2015)
  • 著者名/発表者名: Li,Q., Uemura,Y., Kawahara,Y.
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 1262 ページ: 247-263
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-2253-6_15
  • ISBN: 9781493922529, 9781493922536
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RNA代謝異常を介した神経変性疾患の発症病態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 余越萌, 河原行郎
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 51(1) ページ: 37-41
  • NAID: 130007447862
• [雑誌論文] Direct binding of Ataxin-2 to distinct elements in 3' UTRs promotes mRNA stability and protein expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., and Kawahara, Y.
  • 雑誌名: Molecular cell 巻: 55 号: 2 ページ: 186-198
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.05.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経変性疾患関連タンパク質Ataxin-2は3’非翻訳領域にある特定の配列に直接結合することによって、mRNAの安定性を促進しタンパク質発現を増加させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 余越萌, 河原行郎
  • 雑誌名: 新着論文レビュー 巻: e9044
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] RNA代謝と神経変性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 植村有里, 河原行郎
  • 雑誌名: Brain Medical 巻: 26(3) ページ: 209-215
• [雑誌論文] RNA疾患研究の新展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原行郎, 塩見美喜子
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 40(7) ページ: 324-325
• [雑誌論文] Human diseases caused by germline and somatic abnormalities in microRNA and microRNA-related genes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, Y
  • 雑誌名: Congenital Anomalies 巻: 54 号: 1 ページ: 12-21
  • DOI: 10.1111/cga.12043
  • 査読あり
• [雑誌論文] ノンコーディングRNAと神経変性疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河原 行郎
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 421-426
• [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症とRNA結合タンパク質 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河原 行郎
  • 雑誌名: 領域融合レビュー 巻: e010 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] microRNAの修飾とその機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 余越 萌、河原 行郎
  • 雑誌名: 実験医学（増刊） 巻: 31 ページ: 1124-1131
• [学会発表] U-rich RNA 結合タンパク質Ataxin-2 はmRNA を安定化する (2015)
  • 著者名/発表者名: 余越 萌, 李 全, 山本 宗隆, 岡田 ひとみ, 鈴木 穣, 河原 行郎
  • 学会等名: RNAフロンティアミーティング2015
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2015-12-08
• [学会発表] 分泌型マイクロRNAの医療応用への期待と課題 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河原 行郎
  • 学会等名: 第５５回臨床化学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] Ataxin-2 stabilizes mRNA through the direct binding to the distinct motifs in 3’UTRs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, M., Yokoshi, M., Li, Q., Okada, H., Suzuki, Y., Kawahara, Y
  • 学会等名: NCI Symposium “RNA Biology 2015”
  • 発表場所: Bethesda, MA, USA
  • 年月日: 2015-03-11 – 2015-03-12
• [学会発表] 複数の神経変性疾患に関与するAtaxin-2の生理的・病理的役割について (2014)
  • 著者名/発表者名: 余越 萌、李 全、山本 宗隆、河原 行郎
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜 神奈川
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Ataxin-2 promotes the stability of mRNA through the direct binding to the distinct motifs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., *Kawahara, Y
  • 学会等名: Joint Australia and Japan RNA Meeting 2014
  • 発表場所: Sydney, Australia
  • 年月日: 2014-11-02 – 2014-11-05
• [学会発表] Ataxin-2 promotes the stability of mRNA through the direct binding to the distinct motifs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., Kawahara, Y
  • 学会等名: EMBL Symposium “Complex Life of mRNA”
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 2014-10-05 – 2014-10-08
• [学会発表] Elucidation of Ataxin-2-mediated regulation of RNA metabolism (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, Y
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜 神奈川
  • 年月日: 2014-09-11
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患関連タンパク質Ataxin-2によるmRNA安定化機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 余越 萌、李 全、山本 宗隆、河原 行郎
  • 学会等名: 第16回日本RNA学会年会
  • 発表場所: 名古屋 愛知
  • 年月日: 2014-07-23 – 2014-07-25
• [学会発表] Ataxin-2の生理的機能とpolyQ鎖伸長の病的意義について (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原 行郎
  • 学会等名: 第16回日本RNA学会年会
  • 発表場所: 名古屋 愛知
  • 年月日: 2014-07-23
  • 招待講演
• [学会発表] RNA binding proteins involved in neurodegeneration (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, Y
  • 学会等名: 第12回日本プロテオーム学会年会
  • 発表場所: 筑波 茨城
  • 年月日: 2014-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of common targets of TDP-43 and FUS by PAR-CLIP. (2014)
  • 著者名/発表者名: Li, Q., Yamamoto, M., Yokoshi, M., Suzuki, Y., Kawahara Y.
  • 学会等名: New Frontier of Molecular Neruopathology 2014
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Toward a comprehensive analysis of Ataxin-2 functions for the understanding of a common mechanism underlying neurodegeneration (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, Y
  • 学会等名: 第91回日本生理学会年会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 招待講演
• [学会発表] PAR-CLIP法を用いたTDP-43とFUSに共通するターゲットの同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本 宗隆、李 全、鈴木 穣、河原 行郎
  • 学会等名: 第15回RNAミーティング
  • 発表場所: 愛媛
• [学会発表] Comprehensive analysis of the roles of TDP-43 and FUS in RNA processing (2013)
  • 著者名/発表者名: Li, Q., Yamamoto, M., Seno, S., Matsuda, H., Suzuki, Y., Kawahara Y.
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Toward a comprehensive functional analysis of Ataxin-2 for the understanding of a common mechanism underlying neurodegeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, Y
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [備考] Ataxin-2は、mRNAの安定性を促進しタンパク質発現を増加させる
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/jpn/activities/results/2014/003.html
• [備考] ALS等の発症の鍵を握る蛋白質Ataxin-2の機能を特定
  • URL: http://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2014/20140620_1
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科遺伝子機能制御学教室研究成果
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/rna/publications.html