共通分子UBQLN2を通じたポリグルタミン病・ALS/FTLDの統合的病態解明

• 研究課題/領域番号: 25293207
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田中 章景 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30378012)
• 研究分担者: 土井 宏 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10326035) ; 児矢野 繁 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (50315818) ; 田中 健一 横浜市立大学, 医学部, 助教 (50722881)
• 連携研究者: 貫名 信行 順天堂大学, 医学研究科, 客員教授 (10134595)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2015年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2014年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2013年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円)
• キーワード: ALS / ポリグルタミン病 / UBQLN2 / 脳神経疾患 / 神経科学

研究成果の概要

ALS/FTLD、ポリグルタミン病の神経細胞変性におけるUBQLN2の役割を解明することを目的とした。ALS/FTLDを起こす変異型UBQLN2に対し、野生型と異なる結合性を示す分子の同定を目指して、質量分析装置による解析を行った。この結果、変異型で結合性が低下しているタンパク質の一つとしてHsc71を同定した。また、Hsc71との結合はPXXドメインを持つUBQLN2に特異的な機能であることを明らかにした。さらに、Ubqln2flox/floxマウスとActb-Creマウスの交配で全細胞での、Tubb3-Creマウスとの交配で神経細胞でのノックアウトマウスを作成した。

研究成果

• [雑誌論文] Next-generation sequencing of 28 ALS-related genes in a Japanese ALS cohort (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Nakamura, Jun Sone, Naoki Atsuta, Genki Tohnai, Hazuki Watanabe, Daichi Yokoi, Masahiro Nakatochi, Hirohisa Watanabe, Mizuki Ito, Jo Senda, Masahisa Katsuno, Fumiaki Tanaka, Yuanzhe Li, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Akira Taniguchi, Osamu Kano, Masaya Oda, Satoshi Kuwabara, Koji Abe.
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 39 ページ: 219-219
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.11.030
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of multiple sclerosis with lateral olfactory tract usher substance (LOTUS), a possible endogenous inhibitor of axonal degeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Takei K, Tanaka F
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 6 号: S1 ページ: 64-69
  • DOI: 10.1111/cen3.12272
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Japanese case of cerebellar ataxia, spastic paraparesis and deep sensory impairment associated with a novel homozygous TTC19 mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Kunii M, Doi H, Higashiyama Y, Kugimoto C, Ueda N, Hirata J, Tomita-Katsumoto A, Kashikura-Kojima M, Kubota S, Taniguchi M, Murayama K, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N, Tanaka F.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60 号: 4 ページ: 187-191
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.7
  • NAID: 40020433141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative analysis of intraneuronal transport in human iPS neurons (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Yamashita N, Kanamaru Y, Tachibana T, Sekino Y, Chen S, Gotoh T, Tanaka F, Goshima Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 128 号: 4 ページ: 170-178
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.06.006
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of Cerebrospinal Fluid Levels of Lateral Olfactory Tract Usher Substance (LOTUS) With Disease Activity in Multiple Sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Kurihara Y, Suzuki Y, Goshima Y, Tanaka F, Takei K.
  • 雑誌名: JAMA Neurol 巻: 72 号: 2 ページ: 176-179
  • DOI: 10.1001/jamaneurol.2014.3613
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropathological staging of spinocerebellar ataxia type 2 by semiquantitative 1C2-positive neuron typing Nuclear translocation of cytoplasmic 1C2 underlies disease progression of spinocerebellar ataxia type 2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyano S, Yagishita S, Kuroiwa Y, Tanaka F, Uchihara T.
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: 26 号: 6 ページ: 599-606
  • DOI: 10.1111/bpa.12146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late-onset spastic ataxia phenotype in a patient with a homozygous DDHD2 mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Ushiyama M, Baba T, Tani K, Shiina M, Ogata K, Miyatake S, Yuzawa YF, Tsuji S, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ikeda S, Tanaka F, Matsumoto N, Yoshida K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 7132-7132
  • DOI: 10.1038/srep07132
  • NAID: 120007100602
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 神経細胞変性のメカニズム「蛋白質凝集と神経変性」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 土井 宏, 田中章景
  • 雑誌名: BRAIN MEDICAL 巻: 26 ページ: 73-79
• [雑誌論文] Increased number of astrocytes and macrophages/microglial cells in the corpus callosum in amyotrophic lateral sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M, Takao M, Hatsuta H, Funabe S, Ito S, Obi T, Tanaka F, Kuroiwa Y, Murayama S.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 34 号: 6 ページ: 591-9
  • DOI: 10.1111/neup.12027
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNP2 of RNA recognition motif 1 plays a central role in the aberrant modification of TDP-43. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takagi S, Iguchi Y, Katsuno M, Ishigaki S, Ikenaka K, Fujioka Y, Honda D, Niwa J, Tanaka F, Watanabe H, Adachi H, Sobue G.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 28 号: 6 ページ: e66966-e66966
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066966
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of Keratan Sulfate Accelerates Early Phase Pathogenesis of ALS. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Hirano, Tomohiro Ohgomori, Kazuyoshi Kobayashi, Fumiaki Tanaka, Tomohiro Matsumoto, Takamitsu Natori, Yukihiro Matsuyama, Kenji Uchimura, Kazuma Sakamoto, Hideyuki Takeuchi, Akihiro Hirakawa, Akio Suzumura, Gen Sobue, Naoki Ishiguro, Shiro Imagama, Kenji Kadomatsu
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(6) 号: 6 ページ: e66969-e66969
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066969
  • NAID: 120005946841
  • 査読あり
• [雑誌論文] dnc-1/dynactin 1 knockdown disrupts transport of autophagosomes and induces motor neuron degeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 2 ページ: e54511-e54511
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0054511
  • 査読あり
• [学会発表] 孤発性筋萎縮性側索硬化症におけるMatrin3の病理学的検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 多田 美紀子、土井 宏、児矢野 繁、田中 章景
  • 学会等名: 第56回日本神経病理学会総会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県福岡市東区）
  • 年月日: 2015-06-03
• [学会発表] SCA2病変におけるTDP-43細胞内局在 (2015)
  • 著者名/発表者名: 児矢野 繁、多田 美紀子、柳下 三郎、内原 俊記，田中 章景
  • 学会等名: 第56回日本神経病理学会総会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県福岡市東区）
  • 年月日: 2015-06-03
• [学会発表] Late-onset spastic ataxia phenotype related to a novel homozygous DDHD2 mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: 土井 宏、吉田 邦広、牛山 雅夫、谷 佳津子、松本 直通、田中 章景
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市中央区）
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] RNA病からみた認知症関連疾患 C9orf72遺伝子変異と前頭側頭型認知症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中章景
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of major amyotrophic lateral sclerosis genes in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura R, Sone J, Atsuta N, Watanabe H, Hirakawa A, Watanabe H, Ito M, Senda J, Katsuno K, Tanaka F, Izumi Y, Morita M, Ogaki K, Taniguchi A, Aiba A, Mizoguchi K, Okamoto K, Hasegawa K, Aoki M, Kawata A, Abe K, Oda M, Konagaya M, Imai T, Nakagawa M, Tsuji S, Kaji R, Nakano I, Sobue G
  • 学会等名: 64th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-22
• [学会発表] ALSの呼吸機能評価における横隔膜エコーと横隔神経M波振幅の組み合わせの有用性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 釘本千春、岩橋幸子、小林絵礼奈、斎藤麻美、山崎舞子、東山雄一、上木英人, 田中章景
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 運動ニューロン特異的TDP-43ノックアウトマウスの病理学的検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井口洋平, 勝野雅央, 丹羽淳一, 高木伸之介, 山中宏二, 三澤日出巳, 高橋良輔, 佐々木彰一, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
• [学会発表] dynactin-1ノックアウトによる孤発性ALSモデルマウスの作成と病態解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河合香里, 池中建介, 勝野雅央, 井口洋平, 勝又 竜, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
• [学会発表] 熱ショック因子1は球脊髄性筋萎縮症の運動神経変性を抑える (2013)
  • 著者名/発表者名: 近藤直英, 勝野雅央, 足立弘明, 南山 誠, 土井英樹, 松本慎二郎, 宮崎 雄, 飯田 円, 中辻秀朗, 藤内玄規, 石垣診祐, 藤岡祐介, 渡辺宏久, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会 Neuro 2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市左京区）