単離小腸K細胞を用いたGIP合成・分泌機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25293210
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 稲垣 暢也 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30241954)
• 研究分担者: 原田 範雄 京都大学, 医学(系)研究科, 助教 (50530169)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: インクレチン / GIP / Ｋ細胞 / インスリン分泌 / 肥満 / K細胞 / GPR120 / FABP5 / RFX6

研究成果の概要

GIPは腸管内分泌K細胞から分泌され、インスリン分泌を促進するインクレチンである。脂質の摂取はGIP分泌を亢進させるが、その分泌機序は不明であった。我々は、蛍光蛋白GFPによりK細胞を可視化できるGIP-GFP knock-inマウスを作製しK細胞内に特異的に発現する遺伝子の同定に成功した。同マウスK細胞を用いたマイクロアレイ解析から、我々は脂肪酸結合タンパク5 (FABP5) と脂肪酸受容体GPR120がK細胞に特異的に発現し、脂質摂取時のGIP分泌に関与することを明らかにした。また高脂肪食肥満状態で転写因子Pdx1とRfx6がK細胞内で増加し、GIPの遺伝子発現を高めることも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Sitagliptin monotherapy has better effect on insulinogenic index than glimepiride monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a 52-week, multicenter, parallel-group randomized controlled trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Harada N, Hamasaki A, Kaneko S, Yasuda K, Ogawa E, Harashima S, Yoneda H, Fujita Y, Kitano N, Nakamura Y, Matsuo F, Shinji M, Hinotsu S, Nakayama T, Inagaki N
  • 雑誌名: Diabetol Metab Syndr. 巻: 8 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1186/s13098-016-0131-y
  • NAID: 120005758426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Src regulates insulin secretion and glucose metabolism by influencing subcellular localization of glucokinase in pancreatic β-cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Nagashima K, Ogura M, Sato Y, Tahara Y, Ogura K, Yamano G, Sugizaki K, Fujita N, Tatsuoka H, Usui R, Mukai E, Fujimoto S, Inagaki N.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 7 号: 2 ページ: 171-178
  • DOI: 10.1111/jdi.12407
  • NAID: 120005770743
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hayakawa, N., Nakamoto, Y., Kurihara, K., Yasoda, A., Kanamoto, N., Miura, M., Inagaki, N., Togashi, K. (2015)
  • 著者名/発表者名: A comparison between 11C-methionine PET/CT and MIBI SPECT/CT for localization of parathyroid adenomas/hyperplasia
  • 雑誌名: Nuclear Medicine Communications 巻: 36 号: 1 ページ: 53-59
  • DOI: 10.1097/mnm.0000000000000216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycemic variability is associated with quality of life and treatment satisfaction in patients with type 1 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: 17.Ayano-Takahara S, Ikeda K, Fujimoto S, Hamasaki A, Harashima S, Toyoda K, Fujita Y, Nagashima K, Tanaka D, Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 38(1) 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.2337/dc14-1801
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Once-weekly trelagliptin versus daily alogliptin in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inagaki, N., Onouchi, H., Maezawa, H., Kuroda, S., and Kaku, K.
  • 雑誌名: Lancet Diabetes Endocrinol 巻: 3 号: 3 ページ: 191-191
  • DOI: 10.1016/s2213-8587(14)70251-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free fatty acid receptor GPR120 is highly expressed in enteroendocrine K-cells of upper small intestine and has a critical role in GIP secretion after fat ingestion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki K, Harada N, Sasaki K, Yamane S, Iida K, Suzuki K, Hamasaki A, Joo E, Nasteska D, Shibue K, Harada T, Hashimoto T, Asakawa Y, Hirasawa A, Inagaki N.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 156 号: 3 ページ: 837-837
  • DOI: 10.1210/en.2014-1653
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficasy and safety of canagliflozin alone or as add-on to the other oral antihyperglycemic drugs in Japanese patients with type 2 diabetes: a 52-weel open-label study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inagaki, N., Kondo, K., Yoshinari, T., and Kuki, H.
  • 雑誌名: J. Diabetes Investig. 巻: 6 号: 2 ページ: 210-210
  • DOI: 10.1111/jdi.12266
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficasy and safety of luseogliflozin added to various oal antidiabetic drugs in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seino, Y., Inagaki, N., Haneda, M., Sasaki, T., Fukatsu, A., Ubukata, M., and Samukawa, Y.
  • 雑誌名: J. Diabetes Investig. 巻: 6 号: 4 ページ: 443-443
  • DOI: 10.1111/jdi.12316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of nutritional counseling and long term isomaltulose based liquid formula (MHN-01) intake on metabolic syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeda E, Yamanaka-Okumura H, Taketani Y, Inagaki N, Hosokawa M, Shide K, Maegawa H, Kondo K, Kawasaki E., Shinozaki S, Fujinaka Y, Matsubara T, Katayama T, Sasaki H, Kawashima A, Aonuma H.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 57 号: 2 ページ: 140-144
  • DOI: 10.3164/jcbn.14-132
  • NAID: 130005096225
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty acid binding protein 5 (FABP5) regulates diet-induced obesity (DIO) via GIP secretion from enteroendocrine K-cells in response to fat ingestion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibue, K., Yamane, S., Harada, N., Hamasaki, A., Suzuki, K., Joo, E., Iwasaki, K., Nasteska, D., Harada, T., Hayashi, Y., Adachi, Y., Owada, Y., Takayanagi, R. and Inagaki, N.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 308 号: 7 ページ: 583-591
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00543.2014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased bone turnover and possible accelerated fracture healing in a murine model with an increased circulating C-type natriuretic peptide (2015)
  • 著者名/発表者名: Eri Kondo, Akihiro Yasoda, Toshihito Fujii, Kazumasa Nakao, Yui Yamashita, Yoriko Ueda-Sakane, Naotetsu Kanamoto, Masako Miura, Hiroshi Arai, Masashi Mukoyama, Nobuya Inagaki and Kazuwa Nakao
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 156 号: 7 ページ: 2518-2529
  • DOI: 10.1210/en.2014-1801
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DEPTOR-related mTOR suppression is involved in metformin's anti-cancer action in human liver cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Obara A, Fujita Y, Abudukadier A, Fukushima T, Oguri Y, Ogura M, Harashima S, Hosokawa M, Inagaki N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 460 号: 4 ページ: 1047-1052
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.148
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enteral supplement enriched with glutamine, fiber, and oligosaccharide modulates incretin and glucagon-like peptide-2 secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Joo E., Muraoka A., Hamasaki A., Harada N., Yamane S., Kondo Y., Suzuki K., Nasteska D., Shibue K., Harada T., Iwasaki K., Tsuji H., Shide K., Inagaki N.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 6 号: 3 ページ: 302-308
  • DOI: 10.1111/jdi.12289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence-informed clinical practice recommendations for treatment of type 1 diabetes complicated by problematic hypoglycemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Choudhary P, Rickels MR, Senior PA, Vantyghem MC, Maffi P, Kay TW, Keymeulen B, Inagaki N, Saudek F, Lehmann R, Hering BJ.
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 38 号: 6 ページ: 1016-1016
  • DOI: 10.2337/dc15-0090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of once-weekly dulaglutide in combination with sulphonylurea and/or biguanide compared with once-daily insulin glargine in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, open-label, phase III, non-inferiority study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Araki E, Inagaki N, Tanizawa Y, Oura T, Takeuchi M, Imaoka T.
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab. 巻: 17 号: 10 ページ: 994-994
  • DOI: 10.1111/dom.12540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ayano-Takahara S, Ikeda K, Fujimoto S, Asai K, Oguri Y, Harashima S, Tsuji H, Shide K, Inagaki N. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayano-Takahara S, Ikeda K, Fujimoto S, Asai K, Oguri Y, Harashima S, Tsuji H, Shide K, Inagaki N.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 6 号: 6 ページ: 678-686
  • DOI: 10.1111/jdi.12360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SYR-472, a novel once-weekly dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, in type 2 diabetes mellitus: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inagaki, N., Onouchi, H., Sano, H., Funao, N., Kuroda, S., Kaku, K.
  • 雑誌名: Lancet Diabtes Endocrinology 巻: 2 号: 2 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1016/s2213-8587(13)70149-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensory and motor physiological functions are impaired in gastric inhibitory polypeptide receptor deficient mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okawa T, Kamiya H, Himeno T, Seino Y, Tsunekaw S, Hayashi Y, Harada N, Yamada Y, Inagarki N, Seino Y, Oiso Y, Nakamura J
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 5(1) 号: 1 ページ: 31-37
  • DOI: 10.1111/jdi.12129
  • 査読あり
• [雑誌論文] BARP suppresses voltage-gated calcium channel activity and Ca2+-evoked exocytosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Beguin P, Nagashima K, Mahalakshmi RN, Vigot R, Matsunaga A, Miki T, Ng MY, Ng YJ, Lim CH, Tay HS, Hwang LA, Firsov D, Tang BL, Inagaki N, Mori Y, Seino S, Launey T, Hunziker W
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 205 号: 2 ページ: 233-249
  • DOI: 10.1083/jcb.201304101
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chronic reduction of GIP secretion alleviates obesity and insulin resistance under high fat diet condition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nasteska, D., Harada, N., Suzuki, K., Yamane, S., Hamasaki, A., Joo, E., Mori, K., Shibue, K., Harada, T., Inagaki, N.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 号: 7 ページ: 2332-2343
  • DOI: 10.2337/db13-1563
  • NAID: 120005458283
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Social orientation and diabetes-related distress in Japanese and American patients with type 2 diabetes. (2014)
  • 著者名/発表者名: 16.Ikeda K, Fujimoto S, Morling B, Ayano-Takahara S, Carroll AE, Harashima S, Uchida Y, Inagaki N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(10) 号: 10 ページ: e109323-e109323
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0109323
  • NAID: 120005477678
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glutamate acts as a key signal linking glucose metabolism to incretin/cAMP action to amplify insulin secretion (2014)
  • 著者名/発表者名: Gheni G, Ogura M, Iwasaki M, Yokoi N, Minami K, Nakayama Y, Harada K, Hastoy B, Wu X, Takahashi H, Kimura K, Matsubara T, Hoshikawa R, Hatano N, Sugawara K, Shibasaki T, Inagaki N, Bamba T, Mizoguchi A, Fukusaki E, Rorsman P, Seino S
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 9 号: 2 ページ: 661-673
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.09.030
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduction of reactive oxygen species ameliorates metabolism-secretion coupling in islets of diabetic GK rats by suppressing lactate overproduction (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Fujimoto S, Sato Y, Nishi Y, Mukai E, Yamano G, Sato H, Tahara Y, Ogura K, Nagashima K, Inagaki N
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 号: 6 ページ: 1996-2003
  • DOI: 10.2337/db12-0903
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulatory factor X6 (Rfx6) increases gastric inhibitory polypeptide (GIP) expression in enteroendocrine K-cells and is involved in GIP hypersecretion in high fat diet-induced obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Harada N, Yamane S, Nakamura Y, Sasaki K, Nasteska D, Joo E, Shibue K, Harada T, Hamasaki A, Toyoda K, Nagashima K, Inagaki N.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 号: 3 ページ: 1929-1938
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.423137
  • NAID: 120005373090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tetrahydro biopterin has a glucose-lowering effect by suppressing hepatic gluconeogenesis in an endothelial nitric oxide synthase- dependent manner in diabetic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Abudukadier A, Fujita Y, Obara A, Ohashi A, Fukushima T, Sato Y, Ogura M, Nakamura Y, Fujimoto S, Hosokawa M, Hasegawa H, Inagaki N
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 号: 9 ページ: 3033-3043
  • DOI: 10.2337/db12-1242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linagliptin provides effective, well-tolerated add-on therapy to pre-existing oral antidiabetic therapy, over 1 year, in Japanese patients with type 2 diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inagaki N, Watada H, Murai M, Kagimura T, Gong Y, Patel S, Woerle HJ.
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab. 巻: 未定 号: 9 ページ: 364-371
  • DOI: 10.1111/dom.12110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enteral supplement enriched with glutamine, fiber, and oligosaccharide attenuates experimental colitis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Joo E, Yamane S, Hamasaki A, Harada N, Matsunaga T, Muraoka A, Suzuki K, Nasteska D, Fukushima T, Hayashi T, Tsuji H, Shide K, Tsuda K, Inagaki N
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 29(3):549-55 号: 3 ページ: 549-555
  • DOI: 10.1016/j.nut.2012.09.007
  • NAID: 120005242568
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new equation to estimate basal energy expenditure of patients with diabetes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Fujimoto S, Goto M, Yamada C, Hamasaki A, Ida M, Nagashima K, Shide K, Kawamura T, Inagaki N.
  • 雑誌名: Clin Nutr. 巻: 未定 号: 5 ページ: 777-782
  • DOI: 10.1016/j.clnu.2012.11.017
  • NAID: 120005324918
  • 査読あり
• [学会発表] 糖尿病の現状とインクレチン療法の有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲垣暢也
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-11-14
  • 招待講演
• [学会発表] ＳＵ薬/ＢＧ薬で治療中の2型糖尿病患者におけるDulaglutideのインスリングラルギンを対象薬とした並行群間比較試験. (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲垣暢也, 谷澤幸生, 荒木栄一, 大浦智紀 竹内雅和, 今岡丈士.
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Physiology and pathophysiology of the incretins: from bench to bedside and vice versa (2015)
  • 著者名/発表者名: Inagaki, N.
  • 学会等名: 2015 Annual Meeting of the Diabetes Asociation of the ROC(Taiwan)
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2015-03-22
  • 招待講演
• [学会発表] モデル動物を用いたインクレチンおよびインスリン分 泌に関する研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 暢也
  • 学会等名: 第29回日本糖尿病・肥満動物学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2015-02-13
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管と栄養－インクレチン分泌のメカニズムとその制御－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 暢也
  • 学会等名: 第18回日本病態栄養学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2015-01-10
  • 招待講演
• [学会発表] A new equation to estimate basal energy expenditure of patients with diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Inagaki, N.
  • 学会等名: 10th IDF-WPR Congress
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2014-11-23
  • 招待講演
• [学会発表] Efficacy and safety of trelagliptin, a novel once-weekly oral DPP-4 inhibitor: a phase 3, double-blind, non-inferiority study in Japanese T2DM patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Inagaki, N. 他
  • 学会等名: 2014 EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2014-09-16
• [学会発表] Clinical trial resultswith SGLT2 inhibitor
  • 著者名/発表者名: N.Inagaki
  • 学会等名: 5th AASD,Seoul, Korea
  • 発表場所: Seoul,Korea
  • 招待講演
• [学会発表] SYR-472 ~新規Weekly DPP-4阻害薬~
  • 著者名/発表者名: 稲垣暢也
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病患者における新規Weekly DPP-4阻害薬SYR-472の有効性及び安全性の検討
  • 著者名/発表者名: 稲垣暢也、小野内仁志、佐野裕基、船尾暢男、黒田晋吾、加来浩平
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: メルパルク熊本
• [学会発表] GAPP調査：インスリン療法における患者と医師の姿勢に関する日本人集団の検討
  • 著者名/発表者名: 原島伸一、稲垣暢也
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ熊本
• [学会発表] 脂肪摂取と肥満
  • 著者名/発表者名: 原田範雄 稲垣暢也
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 招待講演
• [図書] 【糖尿病 基礎分野での進歩】 糖尿病治療標的としてのGタンパク質共役脂肪酸受容体 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三小田亜希子, 原田範雄, 稲垣暢也
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 糖尿病・代謝・内分泌 2016巻
• [図書] 【糖尿病治療新時代-糖尿病治療のupdate-】 新しい糖尿病治療薬の現状と開発動向 週1回投与DPP-4阻害薬. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田範雄, 稲垣暢也
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床 73巻12号
• [図書] 週1回投与型DPP-4阻害薬の特徴と利便性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田範雄, 稲垣暢也
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: プラクティス 32巻5号