骨格系の分子制御機構の解明とその異常による病態の治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25293215
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 俊夫 徳島大学, 藤井節郎記念医科学センター, 副理事 (20157374)
• 研究分担者: 福本 誠二 徳島大学, 藤井節郎記念医科学センター, 特任教授 (30202287) ; 安倍 正博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (80263812) ; 遠藤 逸朗 徳島大学, 大学病院, 講師 (10432759) ; 粟飯原 賢一 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (70372711)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2013年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
• キーワード: インターロイキン-11 (IL-11) / Wntシグナル / 骨芽細胞 / 脂肪細胞 / 骨髄腫 / 破骨細胞 / Pim-2 / 遺伝子 / シグナル伝達 / 脂質 / 老化

研究成果の概要

Wntシグナル系を介し骨芽細胞分化を制御するIL-11の欠損マウスを作成し、骨芽細胞分化の抑制による骨形成抑制に基づく骨量減少、および脂肪細胞分化の促進による脂肪組織の肥大化、これに伴うインスリン抵抗性や耐糖能低下を示すことを見出した。
骨髄腫細胞と骨芽・破骨細胞との相互作用により骨髄腫細胞で自らの生育を促進するPim-2の発現が高まり、骨髄腫の増殖や薬剤抵抗性を高めると共に、骨芽細胞でもPim-2発現が高まり骨芽細胞分化を抑制することを見出した。そして、Pim-2阻害薬が骨形成を促進すると共に骨髄腫の進展を強力に抑制することを見出し、新たな治療薬としての応用への道を開いた。

研究成果

• [雑誌論文] Pim-2 kinase is an important target of treatment for tumor progression and bone loss in myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Teramachi J, Oda A, Amachi R, Harada T, Nakamura S, Miki H, Fujii S, Kagawa K, Watanabe K, Endo I, Kuroda Y, Yoneda T, Tsuji D, Nakao M, Tanaka E, Hamada K, Sano S, Itoh K, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 ページ: 207-217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by blockade of monocarboxylate transportation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hanson DJ, Nakamura S, Amachi R, Hiasa M, Oda A, Tsuji D, Itoh K, Harada T, Horikawa K, Teramachi J, Miki H, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 33568-33586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcilytic Ameliorates Abnormalities of Mutant Calcium-Sensing Receptor (CaSR) Knock-In Mice Mimicking Autosomal Dominant Hypocalcemia (ADH). (2015)
  • 著者名/発表者名: Dong B, Endo I, Ohnishi Y, Kondo T, Hasegawa T, Amizuka N, Kiyonari H, Shioi G, Abe M, Fukumoto S, Matsumoto T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 30 ページ: 1980-1993
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Effect of Discontinuing Treatment With Blosozumab: Follow-up Results of a Phase 2 Randomized Clinical Trial in Postmenopausal Women With Low Bone Mineral Density. (2015)
  • 著者名/発表者名: ecknor CP, Recker RR, Benson CT, Robins DA, Chiang AY, Alam J, Hu L, Matsumoto T, Sowa H, Sloan JH, Konrad RJ, Mitlak BH, Sipos AA.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 30 ページ: 1717-1725
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized, double-blind phase 2 clinical trial of blosozumab, a sclerostin antibody, in postmenopausal women with low bone mineral density. (2015)
  • 著者名/発表者名: Recker RR, Benson CT, Matsumoto T, Bolognese MA, Robins DA, Alam J, Chiang AY, Hu L, Krege JH, Sowa H, Mitlak BH, Myers SL.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 30 ページ: 216-224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eldecalcitol reduces osteoporotic fractures by unique mechanisms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo S, Takano T, Ono Y, Saito H, Matsumoto T
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 巻: 148 ページ: 232-238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Effect of Discontinuing Treatment with Blosozumab: Follow-up Results of a Phase 2 Randomized Clinical Trial in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density. (2015)
  • 著者名/発表者名: Recknor CP, Recker RR, Benson CT, Robins DA, Chiang AY, Alam J, Hu L, Matsumoto T, Sowa H, Sloan JH, Konrad RJ, Mitlak BH, Sipos AA
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: E-pub Feb 24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Defining and targeting myeloma stem cell-like cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Harada T, Matsumoto T
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 32 ページ: 1067-1073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Magnetically responsive smart nanoparticles for cancer treatment with a combination of magnetic hyperthermia and remote-control drug release. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Nakamura M, Miki H, Ozaki S, Abe M, Matsumoto T, Sakamoto W, Yogo T, Ishimura K
  • 雑誌名: Theranostics 巻: 4 ページ: 834-844
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin D analogs and bone: preclinical and clinical studies with eldecalctol. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto-T, Takano T, Saito H, Takahashi F
  • 雑誌名: BoneKEy Reports 巻: 3 ページ: 513-513
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fracture Risk Reduction with Denosumab in Japanese Postmenopausal Women and Men with Osteoporosis: Denosumab fracture Intervention RandomizEd placebo Controlled Trial (DIRECT). (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Matsumoto T, Sugimoto T, Hosoi T, Miki T, Gorai I, Yoshikawa H, Tanaka Y, Tanaka S, Sone T, Nakano T, Ito M, Matsui S, Yoneda T, Takami H, Watanabe K, Osakabe T, Shiraki M, Fukunaga M
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 99 ページ: 2599-2607
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship Between The Effect Of Eldecalcitol And Serum 25(OH)D Level. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takano T, Kondo S, Saito H, Matsumoto T
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 巻: 144 ページ: 124-127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High serum parathyroid hormone and calcium are risk factors for hypertension in Japanese patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagi S, Aihara K, Kondo T, Endo I, Hotchi J, Ise T, Iwase T, Akaike M, Matsumoto T, Sata M
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 61 ページ: 727-733
  • NAID: 130004443979
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pim-2 kinase is an important target of treatment for tumor progression and bone loss in myeloma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Jumpei T, Oda A, Amachi R, Harada T, Nakamura S, Miki S, Fujii S, Kagawa K, Watanabe K, Endo I, Kuroda Y, Yoneda T, Tsuji D, Nakao M, Tanaka E, Hamada K, Sano S, Itoh K, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concise review: defining and targeting myeloma stem cell-like cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Harada T, Matsumoto T
  • 雑誌名: Stem cells (Dayton, Ohio) 巻: 32 ページ: 1067-1073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parathyroid hormone (1-34) counteracts the suppression of interleukin-11 expression by glucocorticoid in murine osteoblasts: a possible mechanism for stimulating osteoblast differentiation against glucocorticoid excess. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuriwaka-Kido R, Kido S, Miyatani Y, Ito Y, Kondo T, Omatsu T, Dong B, Endo I, Miyamoto K, Matsumoto T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 154 ページ: 1156-1167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Th1 and Th2 cytokines with transient inflammatory reaction during lenalidomide plus dexamethasone therapy in multiple myeloma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Ozaki S, Oda A, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Takeuchi K, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 97(6) ページ: 743-748
  • NAID: 10031183730
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activating transcription factor 4, an ER stress mediator, is required for, but excessive ER stress suppresses osteoblastogenesis by bortezomib. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Miki H, Kido S, Nakano A, Hiasa M, Oda A, Amou H, Watanabe K, Harada T, Fujii S, Takeuchi K, Kagawa K, Ozaki S, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 98 ページ: 66-73
  • NAID: 10031189598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination with a defucosylated anti-HM1.24 monoclonal antibody plus lenalidomide induces marked ADCC against myeloma cells and their progenitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Ozaki S, Oda A, Tsuji D, Ikegame A, Iwasa M, Udaka K, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Kuroda Y, Kawai S, Itoh K, Yamada-Okabe H, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [学会発表] Pivotal role of TAK-1 in tumor growth and bone destruction in myeloma: therapeutic impact of TAK-1 inhibition. (2015)
  • 著者名/発表者名: umpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Tatsuji Haneji, Toshio Matsumoto and Masahiro Abe.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Seattle, WA. (USA)
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] RAIL is not a proapoptotic but rather anti-apoptotic mediator for osteoclasts to stimulate their differentiation and survival. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirohfumi Tenshin, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Ryota Amachi, Masahiro Hiasa, Keiishiro Watanabe, Singen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Seattle, WA. (USA)
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] Spaceflight Bone Atrophy-Problem Solved? (2015)
  • 著者名/発表者名: Adrian LeBlanc, Toshio Matsumoto, Jeffrey Jones, Jay Shapiro, Thomas Lang, Linda Shackelford, Scott M. Smith, Harlan Evans, Elisabeth Spector, Robert Ploutz-Snyder, Jean Sibonga, Joyce Keyak, Toshitaka Nakamura, Kenjiro Kohri, Hiroshi Ohshima, Gilbert Moralez.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Seattle, WA. (USA)
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] Bisphosphonate ISS Flight Experiment. (2014)
  • 著者名/発表者名: LeBlanc A, Matsumoto T, Jones J, Shapiro J, Lang T, Shackelford L, Smith SM, Evans H, Spector E, Ploutz-Snyder R, Sibonga J, Keyak J, Nakamura T, Kohri K, Ohshima H, Moralez G
  • 学会等名: American Society of Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Houston (USA)
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-15
  • 招待講演
• [学会発表] Interleukin-11 is an important factor for mechanical stress-induced osteoblast differentiation and bone formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kondo, Bingzi Dong, Takashi Omatsu, Yukiyo Ohnishi, Itsuro Endo, Masahiro Abe, Shinichi Aizawa, Hiroshi Sakaue, Toshio Matsumoto
  • 学会等名: American Society of Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Houston (USA)
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-15
• [学会発表] Effect of a calcilytic compound in autosomal dominant hypocalcemia model mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bingzi Dong, Itsuro Endo, Takeshi Kondo, Yukiyo Ohnishi, Masahiro Abe, Seiji Fukumoto, Tomoka Hasegawa, Norio Amizuka, Shin-ichi Aizawa, Toshio Matsumoto
  • 学会等名: American Society of Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Houston (USA)
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-15
• [学会発表] Overview of the pathophysiology of MBD and acquired genetic events:Bench work for the targeted therapy to the microenvironment of MBD. Session: Myeloma bone disease.
  • 著者名/発表者名: M Abe.
  • 学会等名: The 14th International Myeloma Workshop.
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center（ Kyoto, Japan）
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄腫骨病変と腫瘍免疫．シンポジウム5 骨免疫と炎症性疾患．
  • 著者名/発表者名: 安倍正博
  • 学会等名: 第34回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府）
  • 招待講演
• [学会発表] Potent induction of bone formation in myeloma bone lesions by the cathepsin K inhibitor KK1-300-01 in combination with the proteasome inhibitor bortezomib.
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Watanabe, Masahiro Abe, Hiroshi Mori, Ryota Amachi, Masahiro Hiasa, Takeshi Harada, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto.
  • 学会等名: 35th Annual Meeting, the American Society for Bone and Mineral Research, Baltimore
  • 発表場所: Baltimore Convention Center（Baltimore, Maryland, USA）