GVHDによるホメオスタシス破綻のメカニズム

• 研究課題/領域番号: 25293217
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 豊嶋 崇徳 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40284096)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円); 2015年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2014年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2013年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 造血幹細胞移植 / ＧＶＨＤ / 腸幹細胞 / パネート細胞 / R-Spondin1 / defensin / GVHD / Defensin / Paneth cells / Intestinal stem cells / Reg3 / 腸管

研究成果の概要

同種造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の新たな制御法の開発のため、標的臓器ダメージのメカニズムを研究し、正常組織のホメオスタシスの維持を司る組織幹細胞とそのニッチがアロ応答性Ｔ細胞の標的であり、腸内細菌叢を制御する内因性抗菌ペプチド産生機構もダメージを受け、生体のホメオスタシス、エコロジーの破綻がＧＶＨＤの病態形成に深く関与している可能性が示唆された。腸幹細胞増殖因子Ｒ－Ｓｐｏｎｄｉｎ１は腸幹細胞・ニッチシステムの増殖因子で、レシピエントに短期投与することで腸幹細胞・ニッチシステムを保護し、ＧＶＨＤを抑制し、二次的な感染症を抑制し、移植成績を向上させる新規薬剤治療として期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Queensland Institute of Medical Research(Ａｕｓｔｒａｌｉａ)
• [雑誌論文] Acute Graft-versus-Host Disease: Novel Biological Insights (2016)
  • 著者名/発表者名: Teshima T, Reddy P, Zeiser R
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 22 ページ: 11-16
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] α-Mannan induces Th17-mediated pulmonary graft-versus-host disease in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Uryu H, Hashimoto D, Kato K, Hayase E, Matsuoka S, Ogasawara R, Takahashi S, Maeda Y, Iwasaki H, Miyamoto T, Saijo S, Iwakura Y, Hill GR, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 3014-3023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased secretion of Paneth cell α-defensin in graft-versus-host disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Eriguchi Y, Nakamura K, Hashimoto D, Shimoda S, Shimono N, Akashi K, Ayabe T, Teshima T
  • 雑誌名: Transpl Infect Dis 巻: 17 ページ: 702-706
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The primacy of IL-6 in IPS? (2015)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 2320-2322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of donor-reactive host T cells in primary graft failure after allogeneic hematopoietic SCT following reduced-intensity conditioning. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyama M, Hashimoto D, Nagafuji K, Eto T, Ohno Y, Aoyama K, Iwasaki H, Miyamoto T, Hill GR, Akashi K, Teshima T.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 2014 号: 1 ページ: 110-115
  • DOI: 10.1038/bmt.2013.134
  • NAID: 120005460247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mammalian target of rapamycin inhibitors permit regulatory T cell reconstitution and inhibit experimental chronic graft-versus-host disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama H, Maeda Y, Nishimori H, Yamasuji Y, Matsuoka K, Fjii N, Kondo E, Shinagawa K, Takeuchi K, Teshima T, and Tanimoto M
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 20 号: 2 ページ: 183-91
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.11.018
  • NAID: 120005469526
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone Marrow Graft-versus-Host Disease: Evaluation of Its Clinical Impact on Disrupted Hematopoiesis after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Souichi Shiratori, Mizuha Kosugi-Kanaya, Satoshi Ueha, Junichi Sugita1, Akio Shigematsu, Takeshi Kondo, Daigo Hashimoto, Katsuya Fujimoto, Tomoyuki Endo, Mitsufumi Nishio, Satoshi Hashino, Yoshihiro Matsuno, Kouji Matsushima, Junji Tanaka, Masahiro Imamura, Takanori Teshima
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 20 号: 4 ページ: 495-500
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.12.568
  • NAID: 120005427744
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stenotrophomonas maltophilia infection during allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a single-center experience (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiratori S, Wakasa K, Okada K, Sugita J, Akizawa K, Shigematsu A, Hashimoto D, Fujimoto K, Endo T, Kondo T, Shimizu C, Hashino S, Teshima T
  • 雑誌名: Clin Transplant 巻: 28(6) 号: 6 ページ: 656-661
  • DOI: 10.1111/ctr.12356
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High Level of Serum Soluble Interleukin-2 Receptor at Transplantation Predicts Poor Outcome of Allogeneic Stem Cell Transplantation for Adult T Cell Leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu A, Kobayashi N, Yasui H, Shindo M, Kakinoki Y, Koda K, Iyama S, Kuroda H, Tsutsumi Y, Imamura M, Teshima T.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: － 号: 6 ページ: 801-805
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.02.014
  • NAID: 120005455889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Use of Oral Beclomethasone Dipropionate in the Treatment of Gastrointestinal Graft-versus-host Disease: The Experience of the Fukuoka Blood and Marrow Transplantation (BMT) Group (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Eto T, Shiratsuchi M, Hidaka M, Mori Y, Kato K, Kamezaki K, Oku S, Henzan H, Takase K, Matsushima T, Takenaka K, Iwasaki H, Miyamoto T, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 53 号: 12 ページ: 1315-1320
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.53.1858
  • NAID: 130004466355
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Essential requirements for setting up a stem cell processing laboratory (2014)
  • 著者名/発表者名: Leemhuis T, Padley D, Keever-Taylor C, Niederwieser D, Teshima T, Lanza F, Chabannon C, Szabolcs P, Bazarbachi A, Koh MB
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 49(8) 号: 8 ページ: 1098-1105
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.104
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation following reduced-intensity conditioning for mycosis fungoides and Sezary syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiratori S, Fujimoto K, Nishimura M, Hatanaka KC, Kosugi-Kanaya M, Okada K, Sugita J, Shigematsu A, Hashimoto D, Endo T, Kondo T, Abe R, Hashino S, Matsuno Y, Shimizu H, Teshima T.
  • 雑誌名: Hematol Oncol 巻: Epub Ahead of Print 号: 1 ページ: 9-16
  • DOI: 10.1002/hon.2162
  • NAID: 120005981361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatitis B virus (HBV) reverse seroconversion (RS) can be prevented even in non-responders to hepatitis B vaccine after allogeneic stem cell transplantation: long-term analysis of intervention in RS with vaccine for patients with previous HBV infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahata M, Hashino S, Onozawa M, Shigematsu A, Sugita J, Fujimoto K, Endo T, Kondo T, Tanaka J, Imamura M, Teshima T
  • 雑誌名: Transpl Infect Dis 巻: 16(5) 号: 5 ページ: 797-801
  • DOI: 10.1111/tid.12283
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] JAK inhibitors: a home run for GVHD patients? (2014)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 雑誌名: Blood 巻: 123(24) 号: 24 ページ: 3691-3693
  • DOI: 10.1182/blood-2014-04-570325
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Quantification of hematogones at the time of engraftment is a useful prognostic indicator in allogeneic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima T
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 5 ページ: 840-848
  • DOI: 10.1182/blood-2012-02-409607
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel filtration method for cord blood processing using a polyester fabric filter (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima T, Forraz N, Sato N, Yamauchi T, Iwasaki H, Takenaka K, Akashi K, McGuckin C, Teshima T
  • 雑誌名: Int J Lab Hematol 巻: 35 号: 4 ページ: 436-446
  • DOI: 10.1111/ijlh.12039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the feasibility and efficacy of autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muta T, Miyamoto T, Fujisaki T, Ohno Y, Kamimura T, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Eto T, Takamatsu Y, Teshima T, Akashi K
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 52(1) ページ: 63-70
  • NAID: 130003365558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in Venous Irritation by Adjusting the Concentration of Injected Bendamustine (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Ikesue H, Tsujikawa T, Nagata K, Uchida M, Suetsugu K, Egashira N, Muta T, Kato K, Takenaka K, Ohga S, Matsushima T, Shiratsuchi M, Miyamoto T, Teshima T, Akashi K, Oishi R
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 36 号: 4 ページ: 574-578
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00901
  • NAID: 130003361397
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnosis and evaluation of intestinal graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation following reduced-intensity and myeloablative conditioning regimens (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki S, Miyagi-Maeshima A, Kakugawa Y, Matsuno Y, Ohara-Waki F, Fuji S, Morita-Hoshi Y, Mori M, Kim S, Mori S, Fukuda T, Tanosaki R, Shimono T, Tobinai K, Saito D, Takaue Y, Teshima T, Heike Y
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 97(3) 号: 3 ページ: 421-426
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1297-9
  • NAID: 10031162908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective roles of epithelial cells in the survival of adult T-cell leukemia/lymphoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Yukiko
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 182 号: 5 ページ: 1832-1842
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluating the association between histological manifestations of cord colitis syndrome with GVHD. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimoji S, Kato K, Eriguchi Y, Takenaka K, Iwasaki H, Miyamoto T, Oda Y, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 48 号: 9 ページ: 1249-1252
  • DOI: 10.1038/bmt.2013.44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autologous peripheral blood stem cell transplantation with granulocyte colony-stimulating factor combined conditioning regimen as a postremission therapy for acute myelogenous leukemia in first complete remission (2013)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Takase K, Miyamoto T, Ohno Y, Kamimura T, Nagafuji K, Takamatsu Y, Teshima T, Gondo H, Taniguchi S, Akashi K, Harada M
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98 号: 2 ページ: 186-196
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1378-9
  • NAID: 10031194734
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unrelated allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stem cells for steroid-refractory acute graft-versus-host disease: a phase I/II study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muroi K, Miyamura K, Ohashi K, Murata M, Eto T, Kobayashi N, Taniguchi S, Imamura M, Ando K, Kato S, Mori T, Teshima T, Mori M, Ozawa K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 98 号: 2 ページ: 206-213
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1399-4
  • NAID: 10031194736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of high-dose melphalan and bortezomib as conditioning regimen for autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Yoshimoto G, Kamimura T, Muta T, Takashima S, Ito Y, Shiratsuchi M, Choi I, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Takamatsu Y, Teshima T, Akashi K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98 号: 3 ページ: 337-345
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1402-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibiting retinoic acid signaling ameliorates graft-versus-host disease by modifying T-cell differentiation and intestinal migration (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K, Saha A, Tolar J, Riddle MJ, Veenstra RG, Taylor PA, Blomhoff R, Panoskaltsis-Mortari A, Klebanoff CA, Socie G, Munn DH, Murphy WJ, Serody JS, Fulton L, Teshima T, Chandraratna RA, Dmitrovsky E, Guo Y, Noelle RJ, Blazar BR
  • 雑誌名: Blood 巻: 122(12) 号: 12 ページ: 2125-2134
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-470252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal expression of enteric antimicrobial proteins in intestinal graft-versus-host disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Eriguchi Y, Uryu H, Nakamura K, Shimoji S, Takashima S, Iwasaki H, Miyamoto T, Shimono N, Hashimoto D, Akashi K, Ayabe T, Teshima T.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 19 号: 10 ページ: 1525-1529
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.07.027
  • NAID: 120005347004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical outcomes of allogeneic stem cell transplantation for relapsed or refractory follicular lymphoma: a retrospective analysis by the Fukuoka Blood and Marrow Transplantation Group. (2013)
  • 著者名/発表者名: 107 Ito Y, Miyamoto T, Kamimura T, Takase K, Henzan H, Sugio Y, Kato K, Ohno Y, Eto T, Teshima T, Akashi K
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98 号: 4 ページ: 463-471
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1430-9
  • 査読あり
• [学会発表] 造血幹細胞移植の新たな展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 日本血液学会関東甲信越地方会
  • 発表場所: 東京都文京区、ホテルガーデンパレス
  • 年月日: 2016-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] GVHD組織障害の新たな概念 (2016)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第38回 日本造血幹細胞移植学会総会
  • 発表場所: 愛知県、名古屋市、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2016-03-03
  • 招待講演
• [学会発表] Emerging concepts on tissue injury in GVHD (2016)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: BMT Tandem Meetings 2016
  • 発表場所: Honolulu, （USA）
  • 年月日: 2016-02-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] R-spondin1 promotes Paneth cell growth, maintains intestinal microbial ecology, and ameliorates GVHD (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayase E, Hashimoto D, Nakamura K, Ogura Y, Hayashi T, Kurokawa K, Ayabe T, Teshima T
  • 学会等名: American Society of Hematology
  • 発表場所: Orlando, （USA）
  • 年月日: 2015-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後の不妊 (2014)
  • 著者名/発表者名: 下地 園子, 加藤 光次, 辻極 秀次, 江里口 芳裕, 瓜生 英尚, 髙嶋 秀一郎, 橋本 大吾, 宮本 敏浩, 岩崎 浩己, 赤司 浩一, 豊嶋 崇徳
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府・大阪市)
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Key players in intestinal GVHD (2014)
  • 著者名/発表者名: 橋本 大吾, 豊嶋 崇徳
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府・大阪市)
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Mechanisms of intestinal and pulmonary GVHD after allogeneic stem cell transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: Kolloquium 2014 Hematology and Oncology
  • 発表場所: Freiburg University(Freiburg, Germany)
  • 年月日: 2014-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] Role of the intestinal tract for acute GVHD (2014)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: Kolloquium 2014 Immunity and Infection
  • 発表場所: Freiburg University(Freiburg, Germany)
  • 年月日: 2014-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] Reciprocal expression of antimicrobial peptides in GVHD (2014)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: GvHGvL 2014
  • 発表場所: Thon-Dittmer Palais Regensburg(Germany)
  • 招待講演