根本的治療法確立のための遺伝性自己免疫疾患の病態解明

• 研究課題/領域番号: 25293223
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 満 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 教授 (60221595)
• 研究分担者: 西嶋 仁 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 助教 (60425410) ; 毛利 安宏 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 助教 (80464353)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2015年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2014年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
• キーワード: AIRE / thymus / autoimmunity / 胸腺髄質上皮細胞 / Aire / ノックインマウス / 自己免疫疾患 / 胸腺

研究成果の概要

原因不明の難病である自己免疫疾患に対して、根本的な治療法を確立するには、本症の原因を明らかにする他に取るべき手段はない。本研究では、その機能障害がヒトに遺伝性の自己免疫疾患をもたらす転写因子AIREを研究対象に選び、遺伝子改変マウスを駆使して自己免疫疾患の原因究明に取り組んだ。AIREは胸腺上皮細胞に発現し、胸腺における負の選択機構にはたらく。得られた成果は以下の２点である。１）負の選択を確立するためのAIREの機能胸腺髄質上皮細胞においてのみ発揮され、胸腺皮質上皮細胞ではそのような機能は発揮されなかった。２）全ての胸腺髄質上皮細胞は成熟過程において、一度はAIREを発現する。

研究成果

• [雑誌論文] Ectopic Aire expression in 1 the thymic cortex reveals inherent properties of Aire as a tolerogenic factor within the medulla (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishijima H, Kitano S, Miyachi H, Morimoto J, Kawano H, Hirota F, Morita R, Mouri Y, Masuda K, Imoto I, Ikuta K, Matsumoto M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 195 号: 10 ページ: 4641-4649
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aire Expression Is Inherent to Most Medullary Thymic Epithelial Cells during Their Differentiation Program. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawano H, Nishijima H, Morimoto J, Hirota F, Morita R, Mouri Y, Nishioka Y, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 195 号: 11 ページ: 5149-5158
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501000
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Switching on the Aire conditioner. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 45 号: 12 ページ: 3237-3240
  • DOI: 10.1002/eji.201546098
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NIK in thymic stroma establishes central tolerance by orchestrating cross-talk with not only thymocytes but also dendritic cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Mouri, Y., Nishijima, H., Kawano, H., Hirota, F., Sakaguchi, N., Morimoto, J., Matsumoto, M.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 193 号: 9 ページ: 4356-4367
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400389
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Temporal lineage tracing of Aire-expressing cells reveals a requirement for Aire in their maturation program (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, Y., Nishijima, H., Matsumoto, M., Morimoto, J., Hirota, F., Takahashi, S., Luche, H., Fehling, H.J., Mouri, Y., Matsumoto, M.
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 192 号: 6 ページ: 2585-2592
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302786
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Androgen receptor promotes sex-independent angiogenesis in response to ischemia and is required for activation of vascular endothelial growth factor receptor signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Aihara K, Ikeda Y, Sumitomo-Ueda Y, Uemoto R, Ishikawa K, Ise T, Yagi S, Iwase T, Mouri Y, Sakari M, Matsumoto T, Takeyama K, Akaike M, Matsumoto M, Sata M, Walsh K, Kato S, Matsumoto T.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 128 号: 1 ページ: 60-71
  • DOI: 10.1161/circulationaha.113.001533
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β type II receptor expression in thymic epithelial cells inhibits the development of Hassall’s corpuscles in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Odaka, C., Hauri-Hohl, M., Takizawa, K., Nishikawa, Y., Yano, M., Matsumoto, M., Boyd, R., Hollander, G.A.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 25 号: 11 ページ: 633-642
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Which model better fits the role of Aire in the establishment of self-tolerance: the transcription model or the maturation model? (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., Nishikawa, Y., Nishijima, H., Morimoto, J., Matsumoto, M., Mouri, Y.
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 4 ページ: 1-4
  • DOI: 10.3389/fimmu.2013.00210
  • 査読あり
• [学会発表] AIRE遺伝子と自己免疫疾患と胸腺について (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本 満
  • 学会等名: 第35回日本胸腺研究会
  • 発表場所: 徳島大学藤井節郎記念医科学センター（徳島県・徳島市）
  • 年月日: 2016-02-06
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Aire in the establishment of self-tolerance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity by the additive expression of AIRE. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Nishijima, Yasuhiro Mouri, Junko Morimoto, Hiroshi Kawano, and Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] A novel Aire-dependent subset of medullary thymic epithelial cells that express Ly6 family protein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Junko Morimoto, Yumiko Nishikawa, Hiroshi Kawano, Yasuhiro Mouri, Hitoshi Nishijima, and Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] Aire expression is inherent to all medullary thymic epithelial cells during their differentiation program. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kawano, Hitoshi Nishijima, Junko Morimoto, Yasuhiro Mouri and Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: The 4th European Congress of Immunology
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2015-09-07
  • 国際学会
• [学会発表] Aire expression is inherent properties of all medullary thymic epithelial cells during their differentiation program. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto, Hiroshi Kawano, Hitoshi Nishijima, Junko Morimoto, Yasuhiro Mouri and Yasuhiko Nishioka
  • 学会等名: Venice Thymus Meeting
  • 発表場所: Venice (Italy)
  • 年月日: 2015-04-09
  • 国際学会
• [学会発表] Unexpected disturbance of the development of medullary thymic epithelial cells at immature stages by the long-term ablation of Aire-expressing cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawano, H., Matsumoto, M.
  • 学会等名: Controversies in Rheumatology and Autoimmunity 2015
  • 発表場所: Hilton Hotel Sorrento (Sorrento, Italy)
  • 年月日: 2015-03-12 – 2015-03-14
• [学会発表] Unexpected disturbance of the development of medullary thymic epithelial cells at immature stages by the long-term ablation of mature Aire-expressing cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawano, H., Morimoto, J., Mouri, Y., Nishijima, H., Nishioka, Y., Matsumoto, M.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Approaches to identify Aire-regulated non-tissue-restricted antigen genes by the ectopic expression of Aire in thymic cortex (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishijima, H., Morimoto, J., Mouri, Y., Kawano, H., Ikuta, K., Matsumoto, M.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Ectopic Aire expression in thymic cortex reveals inherent properties of Aire as a medullary stromal factor (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., Nishijima, H.
  • 学会等名: European Society for Immunodeficiencies 2014
  • 発表場所: Prague Congress Centre (Prague, Czech Republic)
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-11-01
• [学会発表] 胸腺皮質上皮細胞への異所性発現による Aire の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西嶋 仁、生田宏一、松本 満
  • 学会等名: 第24回 Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都平安ホテル（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-17
• [学会発表] Ectopic Aire expression in thymic cortex reveals inherent properties of Aire as a stromal factor for medullary thymic microenvironment (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishijima, H., Morimoto, J., Kawano, H., Mouri, Y., Ikuta, K., Matsumoto, M.
  • 学会等名: ThymOz 7
  • 発表場所: Heron Island (Australia)
  • 年月日: 2014-04-02 – 2014-04-07
• [学会発表] Temporal lineage tracing of Aire-expressing cells reveals a requirement of Aire for their full maturation program (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, Y., Mouri, Y., Nishijima, H., Matsumoto, M.
  • 学会等名: Controversies in Rheumatology and Autoimmunity
  • 発表場所: Hotel Novotel Budapest City（Hungary）
• [学会発表] Temporal fate-mapping study reveals essential roles of Aire in the maturation program of Aire-expressing cell lineage (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., Nishikawa, Y., Mouri, Y., Nishijima, H.
  • 学会等名: IMMUNOLOGY 2013-AAI Annual Meeting
  • 発表場所: Hawaii Convention Center（USA）
• [学会発表] AIRE遺伝子を導入したHeLa細胞における細胞周期依存的なAIREタンパク質のリン酸化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西嶋 仁、毛利安宏、西川裕美子、松本 満
  • 学会等名: 第54回日本生化学中国・四国支部例会
  • 発表場所: 徳島大学大塚講堂（徳島県）
• [学会発表] Temporal lineage tracing of Aire-expressing cells reveals a requirement for Aire in their maturation program (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., Nishikawa, Y., Nishijima, H., Matsumoto, M., Morimoto, J., Hirota, F., Takahashi, S., Luche, H., Fehling, H.J., Mouri, Y.
  • 学会等名: The 6th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 芝蘭会館（京都府）
• [学会発表] Temporal lineage tracing of Aire-expressing cells reveals a requirement of Aire for their maturation program
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., Nishikawa, Y., Mouri, Y., Nishijima, H.
  • 学会等名: 15th ICI2013
  • 発表場所: MiCo Milano Congressi（Italy）
• [学会発表] Requirement of Aire expression within thymic medulla but not cortex for establishing self-tolerance
  • 著者名/発表者名: Nishijima, H., Morimoto, J., Mouri, Y., Nishikawa, Y., Ikuta, K., Matsumoto, M.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [備考] http://www.tokushima-u.ac.jp/ier/autoimmunity/