肺癌におけるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤耐性化の解明と克服に向けた基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 25293302
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器外科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (30397880)
• 研究分担者: 宗 淳一 岡山大学, 病院, 講師 (90559890) ; 松田 文彦 京都大学, 大学院医学研究科, 教授 (50212220) ; 山本 寛斉 岡山大学, 病院, 助教 (40467733) ; 佃 和憲 岡山大学, 病院, 講師 (20346430) ; 浅野 博昭 岡山大学, 病院, 助教 (70534775) ; 三好 新一郎 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (00190827) ; 枝園 和彦 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教 (30708079)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2015年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2014年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2013年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
• キーワード: 原発性肺癌 / 薬剤耐性 / 癌幹細胞 / 上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 / 上皮間葉移行 / 上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬

研究成果の概要

本研究では、進行肺がんの治療を妨げる薬剤耐性の中でも、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）と呼ばれる薬剤（いわゆる分子標的薬）に対する耐性化のメカニズムを解析し、新たな治療法を検討した。EGFR-TKI耐性化肺がん細胞は、様々なメカニズムにより薬剤耐性化をおこしていたが、なかでも幹細胞様特性と呼ばれる変化を認めた細胞は様々な薬剤に対して耐性を示したが、一方で一部の新規薬剤が有効であることも判明した。EGFR-TKI耐性に対しては、個々の耐性化メカニズムに応じた治療法が必要であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Acquisition of cancer stem cell-like properties in non-small cell lung cancer with acquired resistance to afatinib (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Hashida, Hiromasa Yamamoto, Kazuhiko Shien, Yuichiro Miyoshi, Tomoaki Ohtsuka, Ken Suzawa, Mototsugu Watanabe, Yuho Maki, Junichi Soh, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda, Shinichiro Miyoshi, Shinichi Toyooka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 10 号: 10 ページ: 1377-1384
  • DOI: 10.1111/cas.12749
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hsp90 inhibitor NVP-AUY922 enhances the radiation sensitivity of lung cancer cell lines with acquired resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashida S, Yamamoto H, Shien K, Ohtsuka T, Suzawa K, Maki Y, Furukawa M, Soh J, Asano H, Tsukuda K, Miyoshi S, Kanazawa S, Toyooka S
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 33 号: 3 ページ: 1499-1504
  • DOI: 10.3892/or.2015.3735
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TAE226, a Bis-Anilino Pyrimidine Compound, Inhibits the EGFR-Mutant Kinase Including T790M Mutant to Show Anti-Tumor Effect on EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Otani H, Yamamoto H, Takaoka M, Sakaguchi M, Soh J, Jida M, Ueno T, Kubo T, Asano H, Tsukuda K, Kiura K, Hatakeyama S, Kawahara E, Naomoto Y, Miyoshi S, Toyooka S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 6 ページ: e0129838-e0129838
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129838
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Docetaxel-resitant non-small cell lung cancer cells that acquired cross-resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitor (2015)
  • 著者名/発表者名: Haiyang Chen, Ken Suzawa, Shinsuke Hashida, Tomoaki Ohtsuka, Mototsugu Watanabe, Yuho Maki, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda, Shinichiro Miyoshi, Shinichi Toyooka
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Anti-tumor effect of a bis-anilino pyrimidine compound TAE226 on EGFR-mutant non-small cell lung cancer cells with or without T790M mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromasa Yamamoto, Hiroki Otani, Munenori Takaoka, Masakiyo Sakaguchi, Junichi Soh, Masaru Jida, Tsuyoshi Ueno, Takafumi Kubo, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda, Katsuyuki Kiura, Shinji Hatakeyama, Eiji Kawahara, Yoshio Naomoto, Shinichiro Miyoshi, Shinichi Toyooka
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] TAE226, a bis-anilino pyrimidine compound, shows anti-tumor effect on EGFR-mutant non-small cell lung cancer cells including T790M mutant (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromasa Yamamoto, Hiroki Otani, Munenori Takaoka, Masakiyo Sakaguchi, Junichi Soh, Masaru Jida, Tsuyoshi Ueno, Takafumi Kubo, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda, Katsuyuki Kiura, Shinji Hatakeyama, Eiji Kawahara, Yoshio Naomoto, Shinichiro Miyoshi, Shinichi Toyooka
  • 学会等名: 16th World Conference on Lung Cancer
  • 発表場所: 米国
  • 年月日: 2015-09-06
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of Hsp90 inhibitor NVP-AUY922 with radiation on lung adenocarcinoma cell lines with acquired resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuho Maki, Shinsuke Hashida, Hiromasa Yamamoto, Kazuhiko Shien, Tomoaki Ohtsuka, Ken Suzawa, Masashi Furukawa, Junichi Soh, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda, Shinichiro Miyoshi, Susumu Kanazawa, Shinichi Toyooka
  • 学会等名: AACR 106th Annual Meeting
  • 発表場所: 米国
  • 年月日: 2015-04-18
  • 国際学会
• [学会発表] The molecular characters of acquired resistant non－small cell lung cancer cells to afatinib (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Hashida, Shinichi Toyooka, Tomoaki Ohtsuka, Ken Suzawa, Kazuhiko Shien, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda, Shinichiro Miyosh
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, California, U.S.A
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] The molecular characters of acquired resistant non-small cell lung cancer cells to afatinib (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Hashida, Shinichi Toyooka, Tomoaki Ohtsuka, Ken Suzawa, Kazuhiko Shien, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda,Shinichiro Miyoshi
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, California, U.S.A