敗血症性多臓器不全における主要臓器再生への遺伝子治療とiPS細胞の応用

• 研究課題/領域番号: 25293365
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 救急医学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 松田 直之 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50332466)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2015年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2014年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2013年度: 11,440千円 (直接経費: 8,800千円、間接経費: 2,640千円)
• キーワード: 敗血症 / 多臓器不全 / 線維芽細胞 / 転写因子 / 肺線維症 / Oct3/4 / Sox2 / Klf4 / c-Myc / 線維症 / 遺伝子治療 / 播種性血管内凝固症候群 / 再生治療 / iPS細胞 / 肺線維化

研究成果の概要

敗血症病態は，感染症による炎症の後に，さまざまな臓器に線維芽細胞増殖を生じる。この病態と治療を考案するために，マウス敗血症モデルとヒト線維芽細胞培養で線維芽細胞に対する研究を施行した。敗血症モデル動物には8~12週齢の雄性BALB-Cマウスを用い，盲腸結紮穿孔による敗血症に類似する病態を評価した。S100 calcium-binding proteinなどを用いた繊維芽細胞の分布の解析では時系列で肺や心房筋膜境界面への線維芽細胞の増加を認めた。また，ヒト線維芽細胞の培養検討では，カテコラミンのβ受容体作用および炎症に関与するトロンビン活性が，線維芽細胞増殖に強く関与することが評価できた。

研究成果

• [雑誌論文] Recent advances in the pathophysiology and molecular basis of sepsis-associated organ dysfunction: Novel therapeutic implications and challenges. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Hattori K, Suzuki T, Matsuda N.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther 巻: S0163-7258(17) ページ: 30064-30065
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of the Cardiovascular System by Histamine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Hattori K, Matsuda N.
  • 雑誌名: Handb Exp Pharmaco 巻: 241 ページ: 239-258
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Critical role of endogenous histamine in promoting end-organ tissue injury in sepsis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hattori M, Yamazaki M, Ohashi W, Tanaka S, Hattori K, Todoroki K, Fujimori T, Ohtsu H, Matsuda N, Hattori Y.
  • 雑誌名: Intensive Care Med Exp 巻: 4(1) ページ: 36-36
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alert cell strategy in SIRS-induced vasculitis: sepsis and endothelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Matsuda
  • 雑誌名: J Intensive Care 巻: 4 号: 1 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1186/s40560-016-0147-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Inflammatory Profile of Levosimendan in Cecal Ligation-Induced Septic Mice and in Lipopolysaccharide-Stimulated Macrophages. (2015)
  • 著者名/発表者名: Qiang Wang, Hiroki Yokoo, Michinori Takashina, Kimimasa Sakata, Wakana Ohashi, Lobna A Abdelzaher, Takahiro Imaizumi, Takuya Sakamoto, Kohshi Hattori, Naoyuki Matsuda, Yuichi Hattori
  • 雑誌名: Critical Care Medicine 巻: 43巻，11号 号: 11 ページ: e508-e520
  • DOI: 10.1097/ccm.0000000000001269
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inflammation-induced endothelial cell-derived extracellukar vesicles modulate the cellular status of pericytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S., Niida S., Azuma E., Yanagibashi T., Muramatsu M., Huang TT., Sagara H., Higaki S., Ikutani M., Nagai Y., Takatsu K., Miyazaki K., Hamashima T., Mori H., Matsuda N., Ishii Y., Sasahara M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 8505-8505
  • DOI: 10.1038/srep08505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alert cell strategy: mechanisms of inflammatory response and organ protection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama N, Matsuda N
  • 雑誌名: Curr Pharm Des 巻: 20 ページ: 5766-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Japanese guidelines for the management of sepsis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oda S, Aibiki M, Ikeda T, Imaizumi H, Endo S, Ochiai R, Kotani J, Shime N, Nishida O, Noguchi T, Matsuda N, Hirasawa H; Sepsis Registry Committee of The Japanese Society of Intensive Care Medicine.
  • 雑誌名: J Intensive Care 巻: 28 号: 1 ページ: 55-55
  • DOI: 10.1186/s40560-014-0055-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 救急診療を支える基礎基盤研究システム (2016)
  • 著者名/発表者名: 松田直之
  • 学会等名: 第44回日本救急医学会学術集会・総会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都品川区）
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] 線維芽細胞に対するドブタミンの増殖性作用の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松田直之
  • 学会等名: 第44回日本救急医学会学術集会・総会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都品川区）
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] 線維芽細胞に対するトロンビンとAP-1 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松田直之
  • 学会等名: 第44回日本救急医学会学術集会・総会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都品川区）
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] 繊維芽細胞に対するドブタミンの増殖性作用の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本尚範，松田直之，久保寺 敏，吉田拓也，東 倫子，江嶋正志，沼口 敦
  • 学会等名: 第43回日本救急医学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-10-21
• [学会発表] 繊維芽細胞に対するトロンビンとAP-1活性の作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本尚範，松田直之，久保寺 敏，吉田拓也，東 倫子，江嶋正志，沼口 敦
  • 学会等名: 第43回日本救急医学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-10-21
• [学会発表] 肺線維症の病態と治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松田直之
  • 学会等名: 第41回日本集中治療医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 京都国際会議場（ 京都）
  • 招待講演
• [学会発表] Gene Therapy in Severe Sepsis with Acute Lung Injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Matsuda
  • 学会等名: Global Technology Community Conference Cell & Gene Therapy
  • 発表場所: San Diego（ 米国）