異なるインテグリンサブユニットによる骨の力学的刺激受容の特異性と多様性の制御

• 研究課題/領域番号: 25350542
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生体医工学・生体材料学
• 研究機関: 神奈川歯科大学
• 研究代表者: 高垣 裕子 神奈川歯科大学, 歯学研究科(研究院), 特任教授 (60050689)
• 研究分担者: 田中 隆博 神奈川歯科大学, 歯学部, 研究員 (90550830)
• 連携研究者: 森下 信 横浜国立大学, 研究院環境情報研究科, 教授 (80166404)
• 研究協力者: ハリソン アンドリュー
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 骨細胞（osteocyte） / 骨芽細胞（osteoblast） / 力学刺激 / インテグリン / 細胞分化 / 骨細胞 / 骨芽細胞 / メカニカルストレス / メカノトランスダクション / 骨細胞分化 / 伸展刺激 / 低出力超音波パルス / 顎骨壊死 / ビスフォスフォネート

研究成果の概要

骨組織の力学的刺激受容は骨折治癒を促進する低出力超音波パルス (LIPUS)刺激と骨細胞を標的とする伸展刺激を使い分けるが，骨芽細胞の骨細胞への分化に伴って変化するインテグリンのサブユニットが調節しているという作業仮説を立てた。マウスから単離した骨芽細胞と骨細胞細胞に上述の刺激を２４時間おきに負荷した結果，LIPUS 刺激を負荷された骨芽細胞が骨細胞に分化し，伸展刺激を司るαvβ3インテグリンの発現がリン酸化酵素ERK1/2非依存的に上昇した．さらにα5β1 インテグリン関与の下，RANKLやBCl-2の発現がアポトーシスを防ぐと共に骨のリモデリングを遂行させると考えられた.

研究成果

• [国際共同研究] Rutgers, New Jersey Medical School/Baylor College of Dentistry(米国)
• [国際共同研究] Bioventus Cooperatief(オランダ)
• [雑誌論文] Alendronate does not prevent long bone fragility in an inactive rat model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naruse K, Uchida K, Suto M, Miyagawa K, Kawata A, Urabe K, Takaso M, Itoman M, Mikuni-Takagaki Y
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 巻: 34 号: 6 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1007/s00774-015-0714-y
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low-intensity pulsed ultrasound induces apoptosis in osteoclasts: Fish scales are a suitable model for the analysis of bone metabolism by ultrasound. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Hanmoto T, Yano S, Furusawa Y, Ikegame M, Tabuchi Y, Kondo T, Kitamura K, Endo M, Yamamoto T, Sekiguchi T, Urata M, Mikuni-Takagaki Y, Hattori A.
  • 雑誌名: Comp. Biochem. Physiol. Part A 巻: 195 ページ: 26-31
  • DOI: 10.1016/j.cbpa.2016.01.022
  • NAID: 120005743920
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mode & mechanism of low intensity pulsed ultrasound (LIPUS) in fracture repair. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harrison A, Lin S, Pounder N, Mikuni-Takagaki Y
  • 雑誌名: Ultrasonics,70:.2016 doi: 巻: 70 ページ: 45-52
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 魚類のウロコを用いた宇宙生物学的研究：キンギョのウロコ及び骨疾患モデ ルラットの骨代謝に対するブロモメラトニンの新規作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木信雄，矢野幸子，大森克徳，北村敬一郎，清水宣明，西 内 巧，染井正徳，関口俊男，渡辺良成，池亀美華，近藤 隆，田渕圭章， 鈴木 徹，遠藤雅人，竹内俊郎，江尻貞一，三島弘幸，嶋津 徹，関 あずさ，舟橋久幸，高垣裕子，笠原春夫，永瀬 睦，田谷敏貴，長野慎太郎，宮下知之，服部淳彦
  • 雑誌名: Space Utiliz Res 巻: 29 ページ: 87-90
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] I-3 Effect of Low-Intensity Pulsed Ultrasound (LIPUS) in Rats With Healing Socket. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidaka K, Miyamoto C, Takahashi SW, Saita M, Kawamata R, Maehata Y, Minabe M, Takahashi S, Mikuni-Takagaki Y.
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Trauma 巻: 29 号: 5 ページ: S2-S3
  • DOI: 10.1097/01.bot.0000462954.94859.a3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Humoral response to therapeutic low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS) treatment of rat maxillary socket after the removal of a molar tooth (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidaka K, Miyamoto C, Wada-Takahashi S, Saita M, Kawata A, Kawamata R, Maehata Y, Minabe M, Takahashi S-S, Mikuni-Takagaki Y
  • 雑誌名: J Anal Bio-Sci 巻: 3 ページ: 17-24
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dysregulated gene expression in the primary osteoblasts and osteocytes isolated from hypophosphatemic Hyp mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Yamazaki M, Kawai M, Nishino J, Koshimizu T, Ohata Y, Tachikawa K, Mikuni-Takagaki Y, Kogo M, Ozono K, Michigami T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 4 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093840
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A not-so-systematic review. Comment on Low-intensity pulsed ultrasonography versus electrical stimulation for fracture healing (2014)
  • 著者名/発表者名: Heeckt P, Goost H, Lin SS, McKinley TO, Mehta S, Mikuni-Takagaki Y
  • 雑誌名: Can J Surg 巻: 57
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Introduction: The 17th Annual Meeting of the Japanese Research Society of Ultrasound Stimulation for Fracture Repair (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikuni-Takagaki Y
  • 雑誌名: J Orthop Trauma 巻: 28 号: 6 ページ: S1-S1
  • DOI: 10.1097/bot.0000000000000118
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Disruption of NF-κB1 prevents bone loss caused by mechanical unloading. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Aoki K, Masuda W, Alles N, Nagano K, Fukushima H, Osawa K, Yasuda H, Nakamura I, Mikuni-Takagaki Y, Ohya K, Maki K, Jimi E.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res. 巻: 28 号: 6 ページ: 1457-1467
  • DOI: 10.1002/jbmr.1866
  • NAID: 10031169015
  • 査読あり
• [学会発表] 高齢ラット抜歯窩に照射した低出力超音波パルスが遠隔の骨髄に及ぼす影響 Effect of Low-intensity Pulsed Ultrasound on remote bone marrow in Rats with Healing Socket. (2016)
  • 著者名/発表者名: 日髙恒輝，宮本千央，河田亮，斉田牧子，川股亮太，前畑洋次郎，三辺正人，高橋聡子，高橋俊介，高垣裕子
  • 学会等名: 第19回 超音波骨折治療研究会
  • 発表場所: 東京都品川区
  • 年月日: 2016-01-23
• [学会発表] 魚類のウロコを用いた宇宙生物学的研究：宇宙実験に基づいた骨疾患の治療薬の開発． (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木信雄，矢野幸子，関 あずさ，高垣裕子，関口俊男，染井正徳，北村敬一郎，田渕圭章，池亀美華，遠藤雅人，三島弘幸，服部淳彦
  • 学会等名: 第30回宇宙環境利用シンポジウム
  • 発表場所: 相模原市
  • 年月日: 2016-01-19
• [学会発表] 低出力超音波パルスの破骨細胞に対する作用. (2015)
  • 著者名/発表者名: 半本泰三，田渕圭章，近藤 隆，北村敬一郎，関口俊男，高垣裕子，服部淳彦，鈴木信雄
  • 学会等名: 平成２７年度日本動物学会大会
  • 発表場所: 津市
  • 年月日: 2015-11-28
• [学会発表] 顎骨における力学的刺激伝達と低出力超音波パルスによる骨折治癒のメカニズム Oral mechanotransduction and mechanisms of fracture healing induced by Low Intensity Pulsed Ultrasound (2015)
  • 著者名/発表者名: 高垣裕子
  • 学会等名: 第4回 Digital Orthodontics研究会大会シンポシウム
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2015-05-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「骨・軟骨細胞における低出力超音波パルスによる骨折治癒のシグナル伝達」. (2015)
  • 著者名/発表者名: 高垣裕子
  • 学会等名: 第42回日本生体電気・物理刺激研究会シンポジウム１「メカニカルストレスの生体受容機構」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-03-14
  • 招待講演
• [学会発表] Low-intensity Pulsed Ultrasound Prevents Malhealing of Infected Rat Extraction Socket. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidaka K, Miyamoto C, Kawamata R, Wada-Takahashi S, Takahashi S-S, Maehata Y, Saita M, Sato T, Taniguchi M, Kawata M, Ozaki Y, Funayama Y, Watabe H, Tani-Ishii N, Hamada N, Deguchi S, Mikuni-Takagaki Y
  • 学会等名: 93rd General Session & Exhibition of the IADR/44th Annual Meeting of the AADR/39th Annual Meeting of the CADR
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2015-03-11 – 2015-03-14
• [学会発表] ラット抜歯窩に照射した低出力超音波パルスが全身的に及ぼす影響 Effect of Low-intensity Pulsed Ultrasound in Rats with Healing Socket. (2015)
  • 著者名/発表者名: 日髙恒輝，宮本千央，高橋聡子，斉田牧子，川股亮太，前畑洋次郎，三辺正人，高橋俊介，高垣裕子
  • 学会等名: 第18回 超音波骨折治療研究会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-01-17
• [学会発表] ラット抜歯窩に照射した低出力超音波パルス (LIPUS) が全身に及ぼす影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 日髙恒輝, 宮本千央, 高橋聡子, 斉田牧子, 川股亮太, 前畑洋次郎, 三辺正人, 高橋俊介, 高垣裕子
  • 学会等名: 第49回神奈川歯科大学学会総会
  • 発表場所: 横須賀
  • 年月日: 2014-11-29
• [学会発表] 抜歯窩に照射した低出力超音波パルスがラットに与える影響 Effect of Low-intensity Pulsed Ultrasound in Rats with Healing Socket. (2014)
  • 著者名/発表者名: 日髙恒輝, 高橋俊介, 高橋聡子, 根本賢治, 岩崎和人, 秋月達也, 高垣裕子, 三辺正人: 抜歯窩に照射した低出力超音波パルスがラットに与える影響 Effect of Low-intensity Pulsed Ultrasound in Rats with Healing Socket.
  • 学会等名: 第57回秋季日本歯周病学会学術大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-20
• [学会発表] 教育講演 ナノインデンテ＾ション法（非侵襲的な骨の強度計測法） (2014)
  • 著者名/発表者名: 高垣裕子
  • 学会等名: 2014年 骨形態フォーラム
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 2014-09-20 – 2014-09-21
  • 招待講演
• [学会発表] Effect of Therapeutic Low-intensity Pulsed Ultrasound (LIPUS) after the Treatment of Rat Extraction Socket. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hidaka K, Miyamoto C, Wada-Takahashi S, Kawamata R, Maehata Y, Minabe M, Takahasi S-S, Mikuni-Takagaki Y
  • 学会等名: FEBS EMBO 2014 Conference
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-04
• [学会発表] 骨再生における超音波によるシグナル伝達. (2014)
  • 著者名/発表者名: 高垣裕子
  • 学会等名: 日本超音波医学会第87回学術集会シンポジウム「分子基盤に立った超音波の治療応用」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-09
  • 招待講演
• [学会発表] LIPUS (Low-intensity Pulsed Ultrasound) Prevents BRONJ-like Pathology in an Ovariectomized Rat Model (2014)
  • 著者名/発表者名: Hidaka K. et al.
  • 学会等名: International Bone & Mineral Society: 2014 Herbert Fleisch Workshop
  • 発表場所: Brugge，Belgium
• [学会発表] メカニカルストレスに対して部位特異的な骨の応答
  • 著者名/発表者名: 高垣裕子
  • 学会等名: 第33回日本骨形態計測学会シンポジウム
  • 発表場所: 浜松
  • 招待講演
• [学会発表] 骨再生における超音波によるシグナル伝達
  • 著者名/発表者名: 高垣裕子
  • 学会等名: 日本超音波医学会第87回学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] ラット顎骨壊死モデルの作製と低出力超音波パルス照射による病態の改善
  • 著者名/発表者名: 日髙恒輝他
  • 学会等名: 第13回 日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 京都
• [図書] 加速矯正―基礎と臨床―： 2-1骨折治癒のメカニズム・4-1低出力超音波刺激による骨折・創傷治癒促進のメカニズム・Q & A (2016)
  • 著者名/発表者名: 高垣裕子（久保田隆朗・Rohit C. L. Sachdeva編）
  • 総ページ数: 122
  • 出版者: 東京臨床出版
• [図書] メカノバイオロジー―細胞が力を感じ応答する仕組み: 15章口腔におけるメカノバイオロジー (2016)
  • 著者名/発表者名: 高垣裕子 (曽我部正博編)
  • 出版者: 化学同人
• [図書] メカノバイオロジー（15章口腔におけるメカノバイオロジー） (2015)
  • 著者名/発表者名: 高垣裕子（分担）
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 化学同人
• [図書] 生体電気・物理刺激による 骨・軟部組織修復法 （低出力超音波刺激に対する細胞応答） (2013)
  • 著者名/発表者名: 高垣裕子（分担）
  • 総ページ数: 304
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 新しい骨形態計測 （ナノインデンテーション法） (2013)
  • 著者名/発表者名: 高垣裕子・田中隆博（分担）
  • 総ページ数: 232
  • 出版者: ウイネット