多重共鳴NMR技術を基盤とする生体分子イメージングの新手法の開拓

• 研究課題/領域番号: 25350977
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 徳島大学 (2014-2015); 京都大学 (2013)
• 研究代表者: 山田 久嗣 徳島大学, ソシオテクノサイエンス研究部, 講師 (80512764)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 多重共鳴NMR / MRI / ポリマーナノプローブ / 分子イメージング / EPR効果 / 分子プローブ / がんイメージング / MRイメージング / 高分子ナノプローブ

研究成果の概要

本研究では、生体分子イメージングの新手法として、多重共鳴NMR法のパルス系列と MRI で用いられる高速スピンエコー法を融合した多重共鳴MRI法を開発し、以下のことを明らかにした。（１）13C, 15N核でラベルしたコリンポリマープローブはマウス腫瘍部位に高選択的かつ効率良く集積すること、（２）その腫瘍部位を多重共鳴MRIにより明瞭に画像化できること、（３）腫瘍集積と体内動態はプローブの分子サイズによって制御されること、を明らかにした。さらに、（４）能動的ターゲッティング機能（抗Her2部分抗体）を有するポリマープローブを開発し、Her2高発現腫瘍を選択的にMR画像化することに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] 13C/15N-Enriched L-Dopa as a Triple-Resonance NMR Probe to Monitor Neurotransmitter Dopamine in the Brain and Liver Extracts of Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada, H.; Kameda, T.; Kimura, Y.; Imai, H.; Matsuda, T.; Sando, S.; Toshimitsu, A.; Aoyama, Y.; Kondo, T.
  • 雑誌名: ChemistryOpen 巻: 5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of chiral dendrimer-triamine-coordinated Gd-MRI contrast agents evaluated by in vivo MRI and estimated by in vitro QCM (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyake Y, Ishikawa S, Kimura Y, Son A, Imai H, Matsuda T, Yamada H, Toshimitsu A, Kondo T.
  • 雑誌名: Sensors 巻: 15 号: 12 ページ: 31973-31986
  • DOI: 10.3390/s151229900
  • NAID: 120007141563
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Degalactosylated/Desialylated Bovine Colostrum Induces Macrophage Phagocytic Activity Independently of Inflammatory Cytokine Production (2015)
  • 著者名/発表者名: Uto, Y.; Kawai, T.; Sasaki, T.; Hamada, K.; Yamada, H.; Kuchiike, D.; Kubo, K.; Inui, T.; Mette, M.; Tokunaga, K.; Hayakawa, A.; Go, A.; Oosaki, T.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 35 ページ: 4487-4492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnetic resonance imaging of tumor with a self-traceable polymer conjugated with an antibody fragment (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Hasegawa Y, Suzuki Y, Imai H, Matsuda T, Kimura Y, Toshimitsu A, Aoyama Y, Kondo T.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 25 号: 13 ページ: 2675-2678
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.04.072
  • NAID: 120005672621
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnetic resonance imaging of tumor with a self-traceable phosphorylcholine polymer (2015)
  • 著者名/発表者名: Hisatsugu Yamada, Yoshinori Hasegawa, Hirohiko Imai, Yuki Takayama, Fuminori Sugihara, Tetsuya Matsuda, Hidehito Tochio, Masahiro Shirakawa, Shinsuke Sando, Yu Kimura, Akio Toshimitsu, Yasuhiro Aoyama and Teruyuki Kondo
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 137 号: 2 ページ: 799-806
  • DOI: 10.1021/ja510479v
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Simple, Selective, and Practical Synthesis of 2-Substituted 4(3H)-Quinazolinones by Yb(OTf3)-Catalyzed Condensation of 2-Aminobenzamide with Carboxyamides (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Yoshimura, Yuanjun Di, Yu Kimura, Hisatsugu Yamada, Akio Toshimitsu and Teruyuki Kondo
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 90 ページ: 857-865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Biocompatible Cobalt Oxide Nanoparticles for Use in Dual Photoacoustic and Magnetic Resonance Imaging (2014)
  • 著者名/発表者名: Yu Kimura, Takuya Kurimoto, Hiro-aki Sugii, Akio Toshimitsu, Tetsuya Matsuda, Hirohiko Imai, Hisatsugu Yamada and Teruyuki Kondo
  • 雑誌名: JSM Biotechnol. Bioeng. 巻: 2 ページ: 1043-1043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ruthenium Complexes with Hydrophobic Ligands that are Key Factors for Optical Imaging of Physiological Hypoxia (2013)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, H.; Yoshihara, K.; Yamada, H.; Kimura, Y.; Son, A.; Nishimoto, S.; Tanabe, K.
  • 雑誌名: Chem. Eur. J 巻: 19 号: 6 ページ: 1971-1977
  • DOI: 10.1002/chem.201202809
  • 査読あり
• [学会発表] 腫瘍低酸素領域に集積するセラノスティクスを目指した13C/15N-ラベル化ホスホリルコリンプローブの合成と機能評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 祐貴・山田 久嗣・木村 祐・田邉 一仁・孫 安生・青山 安宏・近藤 輝幸
  • 学会等名: 第96回日本化学会春季年会
  • 発表場所: 同志社大学京田辺キャンパス（京都府京田辺市）
  • 年月日: 2016-03-24
• [学会発表] Development of a PARP-inhibiting boron tracedrug for neutron dynamic therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Tada, R.; Yamada, H.; Nakata, E.; Masuda, K.; Morii, T.; Uto, Y.
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu, HI, USA
  • 年月日: 2015-12-18
  • 国際学会
• [学会発表] Degalactosylated/desialylated human serum and bovine colostrum induces macrophage phagocytic activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Uto, Y.; Yamada, H.; Kuchiike, D.; Kubo, K.; Inui, T.; Mette, M.; Tokunaga, K.; Hayakawa, A.; Go, A.; Oosaki, T.
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu, HI, USA
  • 年月日: 2015-12-18
  • 国際学会
• [学会発表] Probe-Targeted Magnetic Resonance Imaging of Tumor with A Self-Traceable 1H-13C Polymeric Nanoprobe (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada, H.; Hasegawa, Y.; Kimura, Y.; Imai, H.; Matsuda, T.; Uto, Y.; Aoyama, Y.; Kondo, T.
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu, HI, USA
  • 年月日: 2015-12-17
  • 国際学会
• [学会発表] A New Theranostic Probe for Tumor Hypoxia Based on Triple-resonance NMR and Radio-sensitization (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, Y.; Yamada, H.; Kimura, Y.; Son, A.; Tanabe, K.; Toshimitsu, A.; Aoyama, Y.; Kondo, T.
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu, HI, USA
  • 年月日: 2015-12-17
  • 国際学会
• [学会発表] Biocompatible Phosphorylchline Polymer Probes for In Vivo Photoacoustic Imaging (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, N.; Yamada, H.; Kimura, Y.; Toshimitsu, A.; Aoyama, Y.; Kondo, T.
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu, HI, USA
  • 年月日: 2015-12-17
  • 国際学会
• [学会発表] Magnetic resonance imaging of tumor with a self-traceable phosphorylcholine polymer (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada, H.; Hasegawa, Y.; Imai, H.; Takayama, Y.; Sugihara, F.; Matsuda, T.; Tochio, H.; Shirakawa, M.; Sando, S.; Kimura, Y.; Toshimitsu, A.; Aoyama, Y.; Kondo, T.
  • 学会等名: The 13th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍の光音響イメージングに向けた色素結合型ホスホリルコリンポリマープローブの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本 夏季, 山田 久嗣, 木村 祐, 年光 昭夫, 青山 安宏, 近藤 輝幸
  • 学会等名: 第5回CSJ化学フェスタ
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] 近赤外色素を結合したホスホリルコリンポリマープローブによる腫瘍の光音響イメージング (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本 夏季, 山田 久嗣, 木村 祐, 年光 昭夫, 青山 安宏, 近藤 輝幸
  • 学会等名: 第9回バイオ関連化学シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学工学部 黒髪南地区キャンパス（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-09-10
• [学会発表] がん低酸素領域に集積するセラノスティックスを目指した安定同位元素ラベル化ホスホリルコリンプローブの合成と機能評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 祐貴, 山田 久嗣, 木村 祐, 田邉 一仁, 孫 安生, 杤尾 豪人, 白川 昌宏, 年光 昭夫, 青山 安宏, 近藤 輝幸
  • 学会等名: 第9回バイオ関連化学シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学工学部 黒髪南地区キャンパス（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-09-10
• [学会発表] In vivo 光音響イメージングに向けた生体適合性ホスホリルコリンポリマープローブの物性および体内動態評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本 夏季・山田 久嗣・木村 祐・年光 昭夫・青山 安宏・近藤 輝幸
  • 学会等名: 第10回日本分子イメージング学会学術集会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] 三重共鳴 NMR を用いたがん低酸素モニタリング: 低酸素細胞を標的とする安定同位元素ラベル化ホスホリルコリンプローブの合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 祐貴, 山田 久嗣, 木村 祐, 田邉 一仁, 孫 安生, 杤尾 豪人, 白川 昌宏, 年光 昭夫, 青山 安宏, 近藤 輝幸
  • 学会等名: 第95回日本化学会春季年会
  • 発表場所: 日本大学理工学部船橋キャンパス／薬学部（千葉県船橋市）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [学会発表] In Vivo 光音響イメージングのための生体適合性ホスホリルコリンポリマープローブの合成と機能評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本 夏季・山田 久嗣・木村 祐・年光 昭夫・青山 安宏・近藤 輝幸
  • 学会等名: 第95回日本化学会春季年会
  • 発表場所: 日本大学理工学部船橋キャンパス／薬学部（千葉県船橋市）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [学会発表] 安定同位元素を集積した高分子ナノプローブによるがんの分子標的 MR イメージング (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田 久嗣, 長谷川 嘉則, 木村 祐, 今井 宏彦, 松田 哲也, 杤尾 豪人, 白川 昌宏, 山東 信介, 青山 安宏, 年光昭夫, 近藤 輝幸、宇都 義浩
  • 学会等名: 第17回癌治療増感研究シンポジウム
  • 発表場所: 奈良県文化会館（奈良県奈良市）
  • 年月日: 2015-02-07
• [学会発表] 脳代謝過程の多重共鳴 NMR 解析に向けた安定同位元素ラベル化 L-Dopaプローブ (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田久嗣、亀田哲郎、木村 祐、杤尾豪人、白川昌宏、山東信介、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • 学会等名: 第８回バイオ関連化学シンポジウム
  • 発表場所: 岡山大学（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 安定同位体集積化高分子プローブの開発と革新的分子標的磁気共鳴イメージングへの応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田久嗣
  • 学会等名: （公社）新化学技術推進協会 第3回新化学技術研究奨励賞 受賞講演
  • 発表場所: （公社）新化学技術推進協会会議室（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-05-30
  • 招待講演
• [学会発表] 安定同位元素を集積したポリマーナノプローブによるがんの分子標的 MR イメージング (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田久嗣、長谷川嘉則、鈴木祐貴、木村 祐、今井宏彦、松田哲也、杤尾豪人、白川昌宏、山東信介、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • 学会等名: 第9回日本分子イメージング学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-23
• [学会発表] 安定同位元素を集積したポリマーナノプローブによるがんの分子標的 MR イメージング (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田久嗣、長谷川嘉則、鈴木祐貴、木村 祐、今井宏彦、松田哲也、杤尾豪人、白川昌宏、山東信介、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • 学会等名: 第9回日本分子イメージング学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター、豊中
• [学会発表] 生体適合性ホスホリルコリンポリマープローブを用いた生体磁気共鳴イメージング (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川嘉則、山田久嗣、木村 祐、今井宏彦、松田哲也、山東信介、年光昭夫、青山安宏、近藤輝幸
  • 学会等名: 第94回日本化学会春季年会
  • 発表場所: 名古屋大学東山キャンパス、名古屋
• [学会発表] 安定同位元素ラベル化L-DOPAの合成と多重共鳴NMR法によるその代謝反応追跡 (2014)
  • 著者名/発表者名: 亀田哲郎、山田久嗣、木村 祐、杤尾豪人、白川昌宏、山東信介、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • 学会等名: 第94回日本化学会春季年会
  • 発表場所: 名古屋大学東山キャンパス、名古屋
• [学会発表] 生体内代謝プローブとしての 13C/15N ラベル化 L-dopa の合成、および多重共鳴 NMR 法による機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 亀田哲郎、山田久嗣、木村 祐、杤尾豪人、白川昌宏、山東信介、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • 学会等名: 第3回CSJ Festa
  • 発表場所: タワーホール船堀、東京
• [学会発表] 多重磁気共鳴イメージングのための安定同位元素集積化高分子プローブ (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷川嘉則、山田久嗣、木村 祐、今井宏彦、松田哲也、杤尾豪人、白川昌宏、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • 学会等名: 第７回バイオ関連化学シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学東山キャンパス、名古屋
• [学会発表] 分子標的 MR イメージングのための新手法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷川嘉則、山田久嗣、木村 祐、今井宏彦、高山裕生、杉原文徳、松田哲也、杤尾豪人、白川昌宏、山東信介、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • 学会等名: 第8回日本分子イメージング学会学術集会
  • 発表場所: 横浜赤レンガ倉庫1号館、横浜
• [図書] Magnetic Nanoparticles for Multimodal Bio-imaging In Magnetic Nanoparticles: Synthesis, Physicochemical Properties and Roles in Biomedicine (2014)
  • 著者名/発表者名: Teruyuki Kondo, Yu Kimura, Hisatsugu Yamada and Akio Toshimitsu
  • 総ページ数: 180
  • 出版者: Nova Science Publishers
• [図書] Ruthenium-based catalysts for aerobic oxidation of alcohols In Transition Metal Catalysis in Aerobic Alcohol Oxidation (2014)
  • 著者名/発表者名: Teruyuki Kondo, Kimura Yu, Hisatsugu Yamada and Akio Toshimitsu
  • 総ページ数: 274
  • 出版者: RSC Publishing
• [図書] Magnetic Nanoparticles for Multimodal Bio-imaging. In Magnetic Nanoparticles: Synthesis, Physicochemical Properties and Roles in Biomedicine (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo, T; Kimura, Y.; Yamada, H.; Toshimitsu, A.
  • 総ページ数: 24
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
• [産業財産権] 重合体、前記重合体を有する光音響イメージング用造影剤 (2014)
  • 発明者名: 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣、他
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学・キヤノン株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-10-24
• [産業財産権] 多核多重核磁気共鳴画像化方法 (2014)
  • 発明者名: 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣 他
  • 権利者名: 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-03-06
  • 外国
• [産業財産権] 多重共鳴用のプローブ (2013)
  • 発明者名: 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣 他
  • 権利者名: 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-103159
  • 出願年月日: 2013-09-30
• [産業財産権] 重合体、前記重合体を用いた核磁気共鳴分析用または磁気共鳴イメージング用の造影剤、化合物、前記重合体を用いた核磁気共鳴分析方法および磁気共鳴イメージング方法 (2013)
  • 発明者名: 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣 他
  • 権利者名: 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-103159
  • 出願年月日: 2013-05-15