生細胞内クロスリンク反応によるDDSを用いない二本鎖核酸導入法の開発

• 研究課題/領域番号: 25410165
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生体関連化学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 佐藤 浩輔 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (70415686)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 核酸化学 / 核酸医薬品 / ヌクレオシド誘導体 / クロスリンク反応 / オリゴヌクレオチド

研究成果の概要

クロスリンク反応のためのチオール基を有する新規C-ヌクレオシドの合成に成功した。また、オリゴヌクレオチドへの導入も行った。
また、チオールと反応可能な新規C-ヌクレオシドの合成も行った。これらの新規ヌクレオシドの反応性を検討したところ、遊離のチオールと速やかに反応可能であった。そこで、タンパク質中のチオール基と共有結合する核酸医薬品の開発へと展開した。合成した修飾オリゴヌクレオチドはがん細胞を用いたアッセイにおいても殺細胞活性を示すことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Selective transcription of an unnatural naphthyridine:imidazopyrimidine base pair containing four hydrogen bonds by using T7 RNA polymerase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura, Y.; Kashiwagi, S.; Sato, K.; Matsuda, A.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 巻: 53 号: 47 ページ: 12844-12848
  • DOI: 10.1002/anie.201406402
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tris(azidoethyl)amine Hydrochloride; a Versatile Reagent for Synthesis of Functionalized Dumbbell Oligodeoxynucleotides (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ichikawa
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 15 号: 3 ページ: 694-697
  • DOI: 10.1021/ol400001w
  • 査読あり
• [雑誌論文] 四本の水素結合を持つ核酸塩基の設計（２）ーDNA, RNAポリメラーゼによる認識ー (2013)
  • 著者名/発表者名: 野村勇作、柏木怜、佐藤浩輔、南川典昭、松田彰
  • 雑誌名: Antisense 巻: 17 ページ: 4-13
• [雑誌論文] 発蛍光試薬によるDNA酸化損傷ー5-ホルミル-2'-デオキシウリジンー選択的検出法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩輔
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 巻: 133 ページ: 1041-1053
  • NAID: 130004427987
  • 査読あり
• [学会発表] 芳香族求核置換反応を利用したDNAメチル化酵素阻害剤の創製研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 笠井 由起子、佐藤 浩輔、市川 聡
  • 学会等名: 日本薬学会第１３６年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] エピジェネティック制御を指向した非環式C-ヌクレオシドの合成と性質 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内海 翔平、佐藤 浩輔、市川 聡
  • 学会等名: 日本薬学会第１３６年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] 新規リン酸部修飾核酸の合成と諸性質解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 秀樹、佐藤 浩輔、Ajaya Ram SHRESTHA、松田 彰
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第1回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府・京都市）
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] 芳香族求核置換反応を用いた不可逆的 DNA Methyltransferase 阻害剤の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 浩輔、国友 祐磨、松田 彰
  • 学会等名: 第４１回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 近畿大学（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-10-26
• [学会発表] Synthesis and properties of a new backbone modified oligonucleotide containing phosphorodiamidate analogs (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, H.; Shrestha, A. R.; Sato, K.; Matsuda, A.
  • 学会等名: 11th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapertics Society
  • 発表場所: Leiden (the Netherlands)
  • 年月日: 2015-10-13
  • 国際学会
• [学会発表] Novel Mechanism-based inhibitors of DNA Methyltransferase by Nucleophilic Aromatic Substitution Reaction (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, K.; Kunitomo, Y.; Matsuda, A.
  • 学会等名: The 40th NAITO Conference on Epigenetics―From Histone Code to Therapeutic Strategy
  • 発表場所: シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] 新規リン酸部修飾型核酸の合成と諸性質解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 秀樹、佐藤 浩輔、Ajaya Ram SHRESTA、松田 彰
  • 学会等名: 日本薬学会第１３５年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-28
• [学会発表] New DNA Methyltransferase Inhibitors By Nucleophilic Aromatic Substitution Reaction (2014)
  • 著者名/発表者名: Kunitomo, Y.; Sato, K.; Matsuda, A.
  • 学会等名: The 41st International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
  • 発表場所: 北九州国際会議場（北九州市）
  • 年月日: 2014-11-06
• [学会発表] Replication of 3′-deoxyapionucleic acid (apioNA), and the design and synthesis of 4′-Me-apioNA (2014)
  • 著者名/発表者名: 横尾 大樹、幸田 康生、片岡 真由美、佐藤 浩輔、松田 彰
  • 学会等名: アンチセンス・遺伝子デリバリーシンポジウム2014
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京都）
  • 年月日: 2014-09-08 – 2014-09-09
• [学会発表] Development of a Novel Dna Methyltransferase Inhibitor by Nucleophilic Aromatic Substitution Reaction (2014)
  • 著者名/発表者名: Kunitomo, Y.; Sato, K.; Matsuda, A.
  • 学会等名: XXI ROUND TABLE ON NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS
  • 発表場所: Poznan (Poland)
  • 年月日: 2014-08-25 – 2014-08-27
• [学会発表] Transcription of Unnatural Naphthyridine: Imidazopyridopyrimidine Base Pair by T7 RNA Polymerase (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato, K.; Nomura, Y.; Kashiwagi, S.; Matsuda, A.
  • 学会等名: XXI ROUND TABLE ON NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS
  • 発表場所: Poznan (Poland)
  • 年月日: 2014-08-25 – 2014-08-27
• [学会発表] 修飾ヌクレオシドトリリン酸体を用いた T7 RNA ポリメラーゼの基質認識に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩輔、柏木怜、松田彰
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本市）
• [学会発表] 芳香族求核置換反応を用いた新規DNA(Cytosine-5)Methyltransferase阻害剤の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 国友祐磨、佐藤浩輔、松田彰
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部例会第140例会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道）
• [学会発表] SNAr反応を用いたCMTase阻害剤の開発研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 国友祐磨、佐藤浩輔、松田彰
  • 学会等名: 25周年記念 万有札幌シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学（札幌市）
• [学会発表] 5-Benzothiazolyl-2'-deoxyuridine への蛍光誘導化による、DNA 酸化損傷̶5-formyl-2'-deoxyuridine̶の選択的検出 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩輔、広瀬亘、松田彰
  • 学会等名: 第38回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 九州大学（福岡市）
• [学会発表] 芳香族求核置換反応による新規CMTase阻害剤の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 国友祐磨、佐藤浩輔、松田彰
  • 学会等名: 第23回アンチセンスシンポジウム
  • 発表場所: 徳島大学（徳島市）
• [備考] 創薬科学研究教育センター有機合成医薬学部門ホームページ
  • URL: http://japanese-apricot.pharm.hokudai.ac.jp/gouseiiyaku/index.php
• [備考] 北海道大学薬学部創薬化学研究教育センター・有機合成医薬学部門 ホームページ
  • URL: http://japanese-apricot.pharm.hokudai.ac.jp/gouseiiyaku/index.php