標的酵素の立体構造に基づく新型アルドース還元酵素阻害剤の開発

• 研究課題/領域番号: 25410179
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生体関連化学
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 齋藤 良太 東邦大学, 理学部, 准教授 (90327974)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: アルドース還元酵素阻害剤 / ドッキングスタディ / ピラジン / プテリン / GFP発色団モデル / 糖尿病合併症治療薬 / 構造活性相関

研究成果の概要

アルドース還元酵素(ALR2)阻害剤は糖尿病合併症治療薬になり得る。これまでに様々なALR2阻害剤が開発されたが、副作用等によりそのほとんどが臨床試験段階で脱落している。本研究では、標的酵素の立体構造に基づいた分子デザインにより、新規ALR2阻害剤候補としてbotryllazine B類、プテリン-7-カルボキサミド類、GFP発色団モデルの3つのクラスを見出した。これらの何れにおいても酵素との特徴的な相互作用が観測され、かつ非常に高い阻害活性と副作用軽減の鍵となるLeu300との相互作用が観測された。従ってこれらの化合物群は副作用の少ない糖尿病合併症治療薬へと展開可能であることを明らかにした。

研究成果

• [学会発表] アルドース還元酵素阻害活性を有するbotryllazine B類似体の合成と構造活性相関 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤彰大・大菅由依・佐々木要・小松俊哉・齋藤良太
  • 学会等名: 第71回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
  • 発表場所: 東京農工大学（東京都小金井市）
  • 年月日: 2016-05-14
• [学会発表] Synthesis and aldose reductase inhibitory activity of botryllazine B analogues having bicyclic heterocycles on the C6 position: A structure-activity relationship study (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito, Ryota; Katoh, Akihiro; Hitotsumatsu, Kumiko; Sasaki, Kaname Komatsu, Toshiya
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015
  • 発表場所: ホノルル（ アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2015-12-18
  • 国際学会
• [学会発表] プテリン-7-カルボキサミド類の簡易合成とそれらのリシン毒素A鎖阻害活性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 良太, J. M. Pruet, L. A. Manzano, A. F. Monzingo, E. V. Anslyn, J. D. Robertus
  • 学会等名: 第44回複素環化学討論会
  • 発表場所: 札幌市民ホール（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2014-09-12
• [学会発表] プテリン-7-カルボキサミド類の合成とアルドース還元酵素阻害活性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 沙織, 佐々木 要, 齋藤 良太
  • 学会等名: 第44回複素環化学討論会
  • 発表場所: 札幌市民ホール（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] Highly potent aldose reductase inhibitors derived from botryllazine B
  • 著者名/発表者名: Ryota Saito, Mai Tokita, Kumiko Hitotsumatsu, Chikako Ishikawa, Toshiya Komatsu
  • 学会等名: 247th American Chemical Society National Meeting & Exposition
  • 発表場所: Dallas, TX, USA