筋ジストロフィーにおける細胞外分子補充療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25430049
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 伊藤 美佳子 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (60444402)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 筋ジストロフィー / AAV / Biglycan / mdx / デュシャンヌ型筋ジストロフィー / デュシャンヌ型筋ジストロ フィー / biglycan / 遺伝子治療

研究成果の概要

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は骨格筋でのdystrophin欠損による筋力低下を特徴とする進行性遺伝疾患である。細胞外マトリックス分子であるbiglycanは、dystrophinの機能を代償し得るutrophinの発現を誘導することが知られている。本研究ではDMDモデルマウスであるmdxマウスにAAVを介してbiglycan遺伝子(BGN)を導入した。AAV-Bgnを全身投与したmdxマウスでは、筋組織および肝臓でのBiglycanの発現量が増加し、筋組織においてUtrophinの上昇が確認された。また運動症状が回復し、筋組織病理像の改善が見られたことから、有効性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Protein-anchoring therapy of biglycan for mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito M*, Ehara Y*, Li J, Inada K, Ohno K. *Equal contribution.
  • 雑誌名: Hum Gene Ther 巻: - 号: 5 ページ: 428-436
  • DOI: 10.1089/hum.2015.088
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Competitive regulation of alternative splicing and alternative polyadenylation by hnRNP H and CstF64 determines acetylcholinesterase isoforms (2017)
  • 著者名/発表者名: Nazim M, Masuda A, Rahman MA, Nasrin F, Takeda JI, Ohe K, Ohkawara B, Ito M, Ohno K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: - ページ: 1455-1468
  • DOI: 10.1093/nar/gkw823
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] R-spondin 2 facilitates differentiation of proliferating chondrocytes into hypertrophic chondrocytes by enhancing Wnt/β-catenin signaling in endochondral ossification. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takegami Y, Ohkawara B, Ito M, Masuda A, Nakashima H, Ishiguro N, Ohno K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: S0006-291X(16) 号: 1 ページ: 30400-4
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.089
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of collagen Q in MuSK antibody-positive myasthenia gravis (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno K, Ito M, Otsuka K
  • 雑誌名: Chem Biol Interact 巻: 259 ページ: 266-270
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2016.04.019
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] R-spondin 2 promotes acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction via Lgr5. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H., Ohkawara B., Ishigaki S., Fukudome T., Ito K., Tsushima M., Konishi H., Okuno T., Yoshimura T., Ito M., Masuda A., Sobue G., Kiyama H., Ishiguro N., Ohno K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 22 号: 1 ページ: 28512-28512
  • DOI: 10.1038/srep28512
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular hydrogen suppresses activated Wnt-catenin signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Lin, B. Ohkawara, M. Ito, N. Misawa, K. Miyamoto, Y. Takegami, A. Masuda, S. Toyokuni, K Ohno
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 25 号: 1 ページ: 31986-31986
  • DOI: 10.1038/srep31986
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular hydrogen alleviates motor deficits and muscle degeneration in mdx mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Ito M, Fukami M, Hashimoto M, Hirayama M, Ohno K
  • 雑誌名: Redox Report 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hydrogen-rich water ameliorates bronchopulmonary dysplasia (BPD) in newborn rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Y, Ito M, Oshima T, Kojima S, Ohno K
  • 雑誌名: Pediatr Pulmonol. 巻: in press 号: 9 ページ: 928-935
  • DOI: 10.1002/ppul.23386
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Simultaneous oral and inhalational intake of molecular hydrogen additively suppresses signaling pathways in rodents. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sobue S, Yamai K, Ito M, Ohno K, Ito M, Iwamoto T, Qiao S, Ohkuwa T, Ichihara M
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem. 巻: 403 号: 1-2 ページ: 231-241
  • DOI: 10.1007/s11010-015-2353-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dopaminergic neuron-like stem cells from human deciduous teeth promote neurological recovery in Parkinsonian rats by cell replacement and paracrine neuroregenerative mechanisms (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Fujii, Kohki Matsubara, Kiyoshi Sakai, Mikako Ito, Kinji Ohno, Minoru Ueda, Akihito Yamamoto
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1613 ページ: 5972-5972
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.04.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Position-specific binding of FUS to nascent RNA regulates mRNA length. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda A, Takeda J, Okuno T, Okamoto T, Ohkawara B, Ito M, Ishigaki S, Sobue G, Ohno K.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 29(10) 号: 10 ページ: 1045-57
  • DOI: 10.1101/gad.255737.114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydrogen ameliorates pulmonary hypertension in rats by anti-inflammatory and anti-oxidant effects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Y, Kato T, Ito M, Azuma Y, Fukasawa Y, Ohno K, Kojima S.
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surg. 巻: 150 号: 3 ページ: 645654-645654
  • DOI: 10.1016/j.jtcvs.2015.05.052
  • 査読あり
• [雑誌論文] A missense mutation in domain III in HSPG2 in Schwartz-Jampel syndrome compromises secretion of perlecan into the extracellular space. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwata S, Ito M, Nakata T, Noguchi Y, Okuno T, Ohkawara B, Masuda A, Goto T, Adachi M, Osaka H, Nonaka R, Arikawa-Hirasawa E, Ohno K.
  • 雑誌名: Neuromuscul Disord. 巻: 25(8) 号: 8 ページ: 667-71
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2015.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Collagen Q and anti-MuSK autoantibody competitively suppress agrin/LRP4/MuSK signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Otsuka K, Ito M, Ohkawara B, Masuda A, Kawakami Y, Sahashi K, Nishida H, Mabuchi N, Takano A, Engel AG, Ohno K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 13928-13928
  • DOI: 10.1038/srep13928
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Beneficial biological effects and the underlying mechanisms of molecular hydrogen - comprehensive review of 321 original articles. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichihara M, Sobue S, Ito M, Ito M, Hirayama M, Ohno K.
  • 雑誌名: Med Gas Res 巻: 5 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1186/s13618-015-0035-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lansoprazole upregulates polyubiquitination of TRAF6 and facilitates Runx2-mediated osteoblastogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Bisei Ohkawara, Tatsuya Okuno, Mikako Ito, Akio Masuda, Naoki Ishiguro, Kinji Ohno
  • 雑誌名: EBio Medicin 巻: 2 号: 12 ページ: 20462061-20462061
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.11.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Congenital myasthenic syndrome in Japan: ethnically unique mutations in muscle nicotinic acetylcholine receptor subunits (2015)
  • 著者名/発表者名: Azuma Y, Nakata T, Tanaka M, Shen XM, Ito M, Iwata S, Okuno T, Nomura Y, Ando N, Ishigaki K, Ohkawara B, Masuda A, Natsume J, Kojima S, Sokabe M, Ohno K.
  • 雑誌名: Neuromuscul Disord 巻: 25(1) 号: 1 ページ: 60-69
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2014.09.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LRP4 induces extracellular matrix productions and facilitates chondrocyte differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Asai N, Ohkawara B, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 451 号: 2 ページ: 302-307
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.07.125
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Searching for genomic region of high-fat diet-induced type 2 diabetes in mouse chromosome 2 by analysis of congenic strains (2014)
  • 著者名/発表者名: 4.Kobayashi M, Ohno T, Ihara K, Murai, A., Kumazawa, M., Hoshino, H., Iwanaga, K., Iwai, H., Hamana, Y., Ito, M., Ohno, K., Horio, M..
  • 雑誌名: Plos One 巻: 9 号: 5 ページ: e96271-e96271
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0096271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LRP4 third β-propeller domain mutations cause novel congenital myasthenia by compromising agrin-mediated MuSK signaling in a position-specific manner (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara B, Cabrera-Serrano M, Nakata T, Milone M, Asai N, Ito K, Ito M, Masuda A, Ito Y, Engel AG, Ohno K
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: Apr 1;23(7) 号: 7 ページ: 1856-68
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal molecular hydrogen administration ameliorates rat fetal hippocampal damage by in utero ischemia-reperfusion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mano Y, Kotani T, Ito M, Nagai T, Ichinohashi Y, Yamada K, Ohno K, Kikkawa F, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 69 ページ: 324-330
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.01.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Verapamil protects against cartilage degradation in osteoarthritis by inhibiting Wnt/β-catenin signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu, A., Ohkawara, B., Ito, M., Masuda, A., Sakai, T., Ishiguro, N. and Ohno, K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9(3) 号: 3 ページ: e92699-e92699
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092699
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LRP4 third β-propeller domain mutations cause novel congenital myasthenia by compromising agrin-mediated musk signaling in a position-specific manner (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara, B., Cabrera-Serrano, M., Nakata, T., Milone, M., Asai, N., Ito, K., Ito, M., Masuda, A., Ito, Y., Engel, A. G. and Ohno, K
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal molecular hydrogen administration ameliorates rat fetal hippocampal damage by in utero ischemia-reperfusion (2014)
  • 著者名/発表者名: Mano, Y., Kotani, T., Ito, M., Nagai, T., Ichinohashi, Y., Yamada, K., Ohno, K., Kikkawa, F. and Toyokuni, S.
  • 雑誌名: Free Radic. Biol. Med. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Collagen Q is a key player for developing rational therapy for congenital myasthenia and for dissecting the mechanisms of anti-MuSK myasthenia gravis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno, K. and Ito, M. and Kawakami, Y
  • 雑誌名: J. Mol. Neurosci. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, M., Kitoh, H., Ohkawara, B., Mishima, K., Kaneko, H., Ito, M., Masuda, A., Ishiguro, N. and Ohno, K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8(12) 号: 12 ページ: 81569-81569
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0081569
  • 査読あり
• [雑誌論文] HnRNP L and hnRNP LL antagonistically modulate PTB-mediated splicing suppression of CHRNA1 pre-mRNA. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rahman, M. A., Masuda, A., Ohe, K., Ito, M. , Hutchinson, D. O., Mayeda, A., Engel, A. G. and Ohno, K.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 3 号: 1 ページ: 2931-2931
  • DOI: 10.1038/srep02931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in the C-Terminal Domain of ColQ in Endplate Acetylcholinesterase Deficiency Compromise ColQ-MuSK Interaction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakata T, Ito M, Azuma Y, Otsuka K, Noguchi Y, Komaki H, Okumura A, Shiraishi K, Masuda A, Natsume J, Kojima S, Ohno K.
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: in press 号: 7 ページ: 997-1004
  • DOI: 10.1002/humu.22325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular hydrogen attenuates fatty acid uptake and lipid accumulation through downregulating CD36 expression in HepG2 cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Iio A, Ito M, Itoh T, Terazawa R, Fujita Y, Nozawa Y, Ohsawa I, Ohno K, Ito M
  • 雑誌名: Med Gas Res 巻: 3 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1186/2045-9912-3-6
  • 査読あり
• [学会発表] デュシャンヌ型筋ジストロフィーmdxマウスにおけるbiglycanタンパク係留療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美佳子、江原佑佳、李 晋、稲田亘佑、大野欽司
  • 学会等名: 第39回分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Schwartz-Jampel 症候群を引き起こすHSPG2 (パールカン)の遺伝子変異 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 美佳子、岩田 哲、中田 智彦、野口 陽一朗、奥野 達矢、大河原美静、増田章男、後藤知英、安達昌功、小坂 仁、野中 里 紗、平澤 恵理、大野 欽司
  • 学会等名: 第1回日本筋学会
  • 発表場所: NCNP 東京都 小平市
  • 年月日: 2015-08-08
• [学会発表] 分子状水素は糖代謝変化を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 美佳子、曽我 朋義、大野 欽司
  • 学会等名: 第5回分子状水素医学シンポジウム
  • 発表場所: ウィンクあいち 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-03-21
• [備考] 名古屋大学 大学院医学系研究科 神経遺伝情報学
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/neurogenetics/
• [備考] 名古屋大学医学系研究科 神経遺伝情報学
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/neurogenetics/
• [備考] 名古屋大学医学系研究科 先端応用医学部門 神経遺伝情報学
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/neurogenetics/