脊髄性筋萎縮症SMAと筋萎縮性側索硬化症ALSに共通するRNA代謝異常

• 研究課題/領域番号: 25430055
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 名古屋市立大学 (2014-2016); 独立行政法人理化学研究所 (2013)
• 研究代表者: 築地 仁美 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 講師 (40455358)
• 研究分担者: 内匠 透 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (00222092)
• 連携研究者: 山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 運動ニューロン / ALS / SMA / スプライソソーム / TDP-43 / FUS / SMN / スプライシング / 筋萎縮性側索硬化症 / 脊髄性筋萎縮症 / RNA代謝異常 / RNA代謝

研究成果の概要

運動ニューロン変性疾患である筋萎縮性側索硬化症ALSと脊髄性筋萎縮性SMAは、RNA代謝に重要な分子群の異常が原因で発症する。しかし両疾患に共通したRNA代謝異常は不明であった。我々は、ALS関連蛋白質TDP-43とFUSが、SMA原因蛋白質でありスプライシング反応を担うU snRNPsの成熟に必須であるSMNと結合し、SMNの濃縮する核内構造体Gemに局在することを見いだした。更に、ALS患者脊髄運動ニューロンではGemが減少し、核内にU snRNPsが異常に蓄積しスプライソソーム異常となっていることを見いだした。以上よりSMAのみならずALS病態でもスプライソソーム異常があることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of in vitro FUS-associated familial amyotrophic lateral sclerosis model using human induced pluripotent stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoki Ichiyanagi, Koki Fujimori, Masato Yano, Chikako Ishihara-Fujisaki, Takefumi Sone, Tetsuya Akiyama, Yohei Okada, Wado Akamatsu, Takuya Matsumoto, Mitsuru Ishikawa, Yoshinori Nishimoto, Yasuharu Ishihara, Tetsushi Sakuma, Takashi Yamamoto, Hitomi Tsuiji, Naoki Suzuki, Hitoshi Warita, Masashi Aoki, Hideyuki Okano
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 6 号: 4 ページ: 496-510
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.02.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] There has been an awakening: Emerging mechanisms of C9orf72 mutations in FTD/ALS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Gitler AD, Tsuiji H.
  • 雑誌名: Brain Res 巻: S0006-8993(16) ページ: 30197-4
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2016.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Interneuron degeneration in TDP-43 transgenic mice displaying impaired memory (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji, Ikuyo Inoue, Asako Furuya, Mari Takeuchi, Yuko Yamakage, Mitsuharu Hattori, Koji Yamanaka
  • 学会等名: 11th Brain Research Conference
  • 発表場所: Paradise Point, San Diego, CA
  • 年月日: 2016-11-10
  • 国際学会
• [学会発表] Interneuron degeneration in TDP-43 transgenic mice displaying impaired memory (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji, Ikuyo Inoue, Asako Furuya, Mari Takeuchi, Yuko Yamakage, Mitsuharu Hattori, Koji Yamanaka
  • 学会等名: 第39回 日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Interneuron degeneration in TDP-43 transgenic mice displaying impaired memory (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji, Ikuyo Inoue, Asako Furuya, Mari Takeuchi, Yuko Yamakage, Mitsuharu Hattori, Koji Yamanaka
  • 学会等名: The 21st Annual Meeting of the RNA Society
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2016-06-28
  • 国際学会
• [学会発表] 前頭側頭葉変性症モデルマウスの脳の組織学的な解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹内真理、山中宏二、築地仁美、服部光治
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック日本薬学会東海支部
  • 発表場所: 名古屋（愛知県）
  • 年月日: 2015-11-01
• [学会発表] Interneuron degeneration in TDP-43 transgenic mice displaying impaired memory (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji, Ikuyo Inoue, Asako Furuya, Mitsuharu Hattori, Koji Yamanaka
  • 学会等名: 10th Brain Research Conference
  • 発表場所: シカゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2015-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症ALSを引き起こす変異型FUS/TLSの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤佑多、古屋亜佐子、内匠透、山中宏二、築地仁美、服部光治
  • 学会等名: 第61回日本薬学会東海支部総会・大会
  • 発表場所: 名古屋（愛知県）
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症ALSにおけるスプライソソーム異常 (2015)
  • 著者名/発表者名: 築地仁美
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学
  • 年月日: 2015-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] Defects in RNA Metabolism in Neurodegenerative Diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-11
  • 招待講演
• [学会発表] Region-specific changes in gene expression in transgenic TDP-43 mouse displaying impaired memory (2014)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji, Ikuyo Inoue, Asako Furuya, Koji Yamanaka
  • 学会等名: The Nineteenth Annual Meeting of the RNA Society
  • 発表場所: ケベック、カナダ
  • 年月日: 2014-06-03 – 2014-06-08
• [学会発表] Cell-type specific gene expression changes in TDP-43 transgenic mice displaying memory defect. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H., Inoue I., Kataoka A., Furuya A., Yamanaka K.
  • 学会等名: RNA Biology in Neurological diseases
  • 発表場所: カリフォルニア、米国
• [学会発表] Spliceosome integrity is defective in motor neuron disease ALS and SMA. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H., Iguchi Y., Furuya A., Murayama S., Sobue G., Yamanaka K.
  • 学会等名: RNA 2013 The 18th Annual Meeting of the RNA Society
  • 発表場所: Davos, Switzerland
• [学会発表] 神経変性疾患モデルであるTDP-43トランスジェニックマウスにおけるTDP-43標的遺伝子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 築地仁美、井上郁代、古屋亜佐子、山中宏二
  • 学会等名: 第３６回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] Spliceosome integrity is defective in motor neuron disease ALS and SMA (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H., Iguchi Y., Furuya A., Kataoka A., Hatsuta H., Atsuta N., Tanaka F.Hashizume Y., Akatsu H., Murayama S., Sobue G., Yamanaka K.
  • 学会等名: 第３６回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都国際会議場
• [学会発表] Defects in RNA Metabolism in Neurodegenerative Diseases
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji
  • 学会等名: スタンフォード大学
  • 発表場所: カリフォルニア、米国
  • 招待講演
• [学会発表] RNA疾患の治療を目指して～筋萎縮性側索硬化症ALSにおけるRNA代謝異常～
  • 著者名/発表者名: 築地仁美
  • 学会等名: 東北大学
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] 運動神経変性疾患に共通するスプライソソーム異常
  • 著者名/発表者名: 築地仁美、井口洋平、古屋亜佐子、片岡礼音、村山繁雄、祖父江元、山中宏二
  • 学会等名: 第５４回日本神経病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] Animal Biotechnology (2014)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji and Koji Yamanaka
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Elsevier
• [備考] 名古屋市立大学薬学研究科病態生化学分野