パーキンソン病関連因子DJ-1の還元による新規機能回復ならびに酸化抑制薬の開発

• 研究課題/領域番号: 25430059
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 仁木 剛史 北海道大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (90377193)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: DJ-1 / パーキンソン病 / PARK7 / 酸化ストレス / ジスルフィド結合 / PTEN / Nrf2

研究実績の概要

パーキンソン病は、中脳黒質ドーパミン神経の変性により引き起こされる神経変性疾患である。その原因としてミトコンドリア機能障害や酸化ストレスが挙げられるが、詳細は不明である。DJ-1は家族性パーキンソン病原因遺伝子PARK7であることが報告されている。DJ-1タンパク質は3つのシステイン残基を有し、そのうち106位システイン残基(C106)のチオール(SH)基は非常に酸化されやすく、順次SOH、SO2H、SO3Hとなり、SO3H型まで酸化されたDJ-1は活性がないことを我々は報告している。このことから、DJ-1の酸化修飾はDJ-1の様々な細胞内機能の調節に関連していると考えられている。
我々のグループは以前で、酸化ストレスによる神経細胞死を抑制する化合物を単離した。別のグループの研究からDJ-1は酸化ストレスに対する防御機構の主要な転写因子であるNrf2を活性化することが明らかとされている。そこで今回の研究ではこの化合物がNrf2を活性化するのか、さらにその活性化のメカニズムを検討した。
その結果、DJ-1結合化合物は、酸化ストレスと同時に処理することで、Nrf2の安定性を増加させ、転写活性を増強することが明らかとなった。また、DJ-1のNrf2の安定化には、Nrf2の主要な調節因子であるKeap1ではなくPTENを抑制し、PI3K/Akt経路を介することが明らかとした。さらに、DJ-1によるPTENの抑制にはPTEN内にジスルフィド結合を形成させることが示唆された。このDJ-1によるPTENのジスルフィド結合による抑制はDJ-1結合化合物により増強することも明らかにしている。
これらのことは、DJ-1に結合する他のタンパク質にも、同様の結果が得られつつあり、今後の解析に期待できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of DJ-1-associated regions on human genes from SH-SY5Y cells using chromatin immunoprecipitation sequence technique. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamane T, Sugimoto N, Maita H, Watanabe, K, Takahashi-Niki K, Maita C, Kato-Ose I, Ishikawa S, Gao J, Kitaura H, Niki T, Iguchi-Ariga S.M.M. Ariga H.
  • 雑誌名: Molecular Biology 巻: 3 号: 01
  • DOI: 10.4172/2168-9547.1000115
  • NAID: 120005646334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the recognition sequence and target proteins for DJ-1 protease (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsugi H., Niki T., Takahashi-Niki K, Tanimura K., Yoshizawa-Kumagaye K, Tsunemi M.,Iguchi-Ariga SM, Ariga H.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 587(16) 号: 16 ページ: 2493-9
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.06.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] DJ-1 cooperates with PYCR1 in cell protection against oxidative stress. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 436 号: 2 ページ: 289-294
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective Function of DJ-1 against Parkinson's Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Ariga H. Takahashi-Niki K, Kato I, Maita H, Niki T,, Iguchi-Ariga SM
  • 雑誌名: SM Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 683920 ページ: 683920-683920
  • DOI: 10.1155/2013/683920
  • 査読あり
• [学会発表] DJ-1とその結合タンパク質の相互作用に対する酸化ストレスの影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 仁木 剛史、仁木（高橋） 加寿子、 遠藤 仁郎、中川 翔太、有賀 寛芳、有賀（井口） 早苗
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [備考] 北海道大学 環境分子生物科学研究室
  • URL: http://www.agr.hokudai.ac.jp/emolb/
• [備考] 北海道大学 環境分子生物科学研究室
  • URL: http://www.agr.hokudai.ac.jp/emolb/index.html