自然免疫系およびDock family分子の制御による多発性硬化症の治療研究

• 研究課題/領域番号: 25430082
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 郭 暁麗 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (50443114)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: グリア細胞 / 多発性硬化症 / 視神経炎 / EAE / 細胞種特異的な遺伝子欠損マウス / ブリモニジン / 自然免疫 / candesartan

研究成果の概要

多発性硬化症の疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を活用し、脊髄炎及び視神経炎の治療研究を行った。ストレス応答分子であるASK1のグリア細胞特異的欠損マウスを作成したところ、EAEの軽症化が確認された。一方、Dock8とよばれるグアニンヌクレオチド交換因子の遺伝子欠損マウスを用いて同様の検討を行ったところ、やはり脊髄炎と視神経炎の軽症化が確認された。

研究成果

• [雑誌論文] TrkB signaling in retinal glia stimulates neuroprotection after optic nerve injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, C., Azuchi, Y., Noro, T., Guo, X., Kimura, A., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 185 号: 12 ページ: 3238-3247
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.08.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spermidine promotes retinal ganglion cell survival and optic nerve regeneration in adult mice following optic nerve injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noro, T., Namekata, K., Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H. and Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 6 号: 4 ページ: e1720-e1720
  • DOI: 10.1038/cddis.2015.93
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spermidine ameliorates neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noro, T., Namekata, K., Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 巻: 56 号: 8 ページ: 5012-5019
  • DOI: 10.1167/iovs.15-17142
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Valproic acid prevents NMDA-induced retinal ganglion cell death via stimulation of neuronal TrkB receptor signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C. and Harada, T.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 185 号: 3 ページ: 756-764
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.11.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Valproic acid prevents retinal degeneration in a murine model of normal tension glaucoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Tanaka, K., Namekata, K. and Harada, T
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 588 ページ: 108-113
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.054
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis (2015)
  • 著者名/発表者名: Guo, X., Namekata, K., Kimura, A., Noro, T., Azuchi, Y., Semba, K., Harada, C., Yoshida, H., Mitamura, Y. and Harada, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 592 ページ: 27-31
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.02.059
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Renin-angiotensin system regulates neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Semba, K., Namekata, K., Guo, X., Harada, C., Harada, T. and Mitamura, Y
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 5 号: 7 ページ: e1333-e1333
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.296
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3 attenuates neural cell death due to NMDA neurotoxicity and oxidative stress in a mouse model of normal tension glaucoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Kawamura K, Guo X, Harada C, Tanaka K, Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 号: 9 ページ: 1250-1256
  • DOI: 10.1038/cdd.2013.91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ASK1-p38 pathway prevents neural cell death following optic nerve injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katome, T., Namekata, K., Guo, X., Semba, K., Kittaka, D., Kawamura, K., Kimura, A., Harada, C., Ichijo, H., Mitamura, Y. and Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: 20 号: 2 ページ: 270-280
  • DOI: 10.1038/cdd.2012.122
  • 査読あり
• [学会発表] Neuroprotection by valproic acid and spermidine in a mouse model of normal tension glaucoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-20
  • 国際学会
• [学会発表] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in murine models of glaucoma and optic neuritis (2015)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] Brimonidine protects retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis (2015)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Harada C., Harada T
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] Brimonidine protects retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis (2015)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] Dock3はERKシグナルを介して視神経の脱髄を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦、郭暁麗
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] Dock3はERKシグナルを介して視神経の脱髄を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦、木村敦子、郭 曉麗、原田知加子、原田高幸
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-04-16
• [学会発表] Spermidine stimulates neuroprotection and optic nerve regeneration following optic nerve injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Noro, Xiaoli Guo
  • 学会等名: 2015 Asia-ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalmology)
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama
  • 年月日: 2015-02-18
• [学会発表] Valproic acid protects retinal neurons from NMDA-induced neurotoxicity via stimulation of neuronal TrkB receptors (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Xiaoli Guo
  • 学会等名: 2015 Asia-ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalmology)
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama
  • 年月日: 2015-02-18
• [学会発表] Dock8/10 regulate severity of inflammatory demyelination disorder (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo
  • 学会等名: The ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalmology) 2014 Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2014-05-08
• [学会発表] Combined inhibition of angiotensin II type 1 receptor and ASK1 significantly attenuates autoimmune optic neuritis (2014)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo
  • 学会等名: The ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalmology) 2014 Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2014-05-08
• [学会発表] Inhibition of angiotensin II ameliorates autoimmune optic neuritis by suppressing innate immune responses (2014)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo
  • 学会等名: World Ophthalmology Congress of the International Council of Ophthalmology (WOC) 2014
  • 発表場所: Tokyo International Forum / Imperial Hotel, Tokyo
  • 年月日: 2014-04-05
• [学会発表] Dock3 protects retinal neurons in a mouse model of normal tension glaucoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo
  • 学会等名: World Ophthalmology Congress of the International Council of Ophthalmology (WOC) 2014
  • 発表場所: Tokyo International Forum / Imperial Hotel, Tokyo
  • 年月日: 2014-04-03
• [学会発表] Interaction between renin-angiotensin and innate immune systems in autoimmune neuroinflammation
  • 著者名/発表者名: Guo X
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego、アメリカ
• [学会発表] Dock8 is a therapeutic target for CNS inflammation
  • 著者名/発表者名: Namekata K
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego、アメリカ
• [学会発表] Roles of ASK1 in neuroprotection and axonal regeneration after optic nerve injury
  • 著者名/発表者名: Kittaka D
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego、アメリカ
• [図書] Neuroprotection and Neuroregeneration for Retinal Diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo
  • 総ページ数: 356
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] Neuroprotection and Neuroregeneration for Retinal Diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Guo X
  • 総ページ数: 505
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 視覚病態プロジェクト
• [備考] 視覚病態プロジェクトホームページ
• [産業財産権] 視神経保護剤 (2015)
  • 発明者名: 原田高幸、行方和彦、郭 暁麗 他
  • 権利者名: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-04-30