腫瘍環境における慢性炎症・免疫細胞の機能解析と癌治療への応用

• 研究課題/領域番号: 25430103
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 城田 英和 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50451555)
• 研究分担者: 伊藤 弘康 岐阜大学, 医学系研究科, 准教授 (80373075)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 腫瘍免疫 / 腫瘍微小環境 / T細胞 / マクロファージ / MDSC / 腫瘍 / 微小環境 / 癌免疫

研究成果の概要

癌の進展と転移には腫瘍微小環境における免疫細胞が重要な役割は示す。本研究は患者サンプルと担癌マウスモデルを用い腫瘍細胞に浸潤している免疫細胞に注目し、腫瘍内炎症パターンや免疫細胞の種類、または様々な炎症反応の発現レベルを解析し、腫瘍の進展に伴って誘導される慢性炎症の役割を明らかにしていく。（１）大腸癌患者より得られたマイクロアレイの解析から３つの炎症細胞浸潤のパターンが存在することが明らかになりそれぞれの治療効果、予後、再発率に差が認められた。（２）マウスのMDSCはTLR9 LigandであるCpG DNAの刺激により抗腫瘍効果を持つマクロファージに分化すること発見し報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and Safety Assessment of Paclitaxel in Patients with Docetaxel-Resistant Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Komine K, Takahashi S, Saijo K, Okada Y, Kobayashi A, Okita A, Chikamatsu S, Kasahara Y, Takahashi M, Oishi T, Shirota H, Takahashi M, Shimodaira H, Ishioka C
  • 雑誌名: Chemotherapy 巻: 61（5） ページ: 262-268
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Attainment of a Long-term Favorable Outcome by Sunitinib Treatment for Pancreatic Neuroendocrine Tumor and Renal Cell Carcinoma Associated with von Hippel-Lindau Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Takahashi M, Imai H, Akiyama S, Sugiyama S, Komine K, Saijo K, Takahashi M, Takahashi S, Shirota H, Sato N, Fujishima F, Shuin T, Shimodaira H, Ishioka C.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 号: 6 ページ: 629-634
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.5796
  • NAID: 130005138072
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Carboplatin and Etoposide Combination Chemotherapy for Extrapulmonary Neuroendocrine Carcinoma: A Retrospective Case Series. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Shirota H, Okita A, Komine K, Saijo K, Takahashi M, Takahashi S, Takahashi M, Shimodaira H, Ishioka C.
  • 雑誌名: Chemotherapy 巻: 61（３） 号: 3 ページ: 111-116
  • DOI: 10.1159/000441551
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CpG Oligonucleotides as Cancer Vaccine Adjuvants. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirota H, Tross D, Klinman DM
  • 雑誌名: Vaccines (Basel). 巻: 3（２） 号: 2 ページ: 390-407
  • DOI: 10.3390/vaccines3020390
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of TLR agonists on the differentiation and function of human monocytic myeloid-derived suppressor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Shirota Y, Bayik D, Shirota H, Tross D, Gulley JL, Wood LV, Berzofsky JA, Klinman DM
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 194（９） 号: 9 ページ: 4215-4221
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of TLR Agonists on the Differentiation and Function of Human Monocytic Myeloid-Derived Suppressor Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Shirota Y, Bayik D, Shirota H, Tross D, Gulley JL, Wood LV, Berzofsky JA, Klinman DM
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLR-9 agonist immunostimulatory sequence adjuvants linked to cancer antigens. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirota H, Klinman DM.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1139 ページ: 337-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-gamma AU-rich element removal promotes chronic IFN-gamma expression and autoimmunity in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hodge DL, Berthet C, Coppola V, Kastenmüller W, Buschman MD, Schaughency PM, Shirota H, Scarzello AJ, Subleski JJ, Anver MR, Ortaldo JR, Lin F, Reynolds DA, Sanford ME, Kaldis P, Tessarollo L, Klinman DM, Young HA.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 53 ページ: 33-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent progress concerning CpG DNA and its use as a vaccine adjuvant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirota H, Klinman DM.
  • 雑誌名: Expert Rev Vaccines. 巻: 13(2) ページ: 299-312
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLR-9 Agonist Immunostimulatory Sequence Adjuvants Linked to Cancer Antigens. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirota H, Klinman DM.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1139 ページ: 337-344
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2014.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of CpG oligonucleotides for cancer immunotherapy and their effect on immunity in the tumor microenvironment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirota H, Klinman DM.
  • 雑誌名: Immunotherapy 巻: 5(8) 号: 8 ページ: 787-789
  • DOI: 10.2217/imt.13.70
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-Defensin 2 and 3 Promote the Uptake of Self or CpG DNA, Enhance IFN-α Production by Human Plasmacytoid Dendritic Cells, and Promote Inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tewary P, de la Rosa G, Sharma N, Rodriguez LG, Tarasov SG, Howard OM, Shirota H, Steinhagen F, Klinman DM, Yang D, Oppenheim JJ.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 191(2) 号: 2 ページ: 865-874
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201648
  • 査読あり
• [学会発表] IL-4 derived from T follicular helper cells in tumor draining (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidekazu Shirota, Dennis Klinman, Shukuei Ito, Chikashi Ishioka
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] IL-4 modulate the tumor microenvironment and response to (2015)
  • 著者名/発表者名: Shukuei Ito, Hidekazu Shirota, Chikashi Ishioka
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Effect of TLR Ligation on the differentiation and Function of Human mMDSC (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidekazu Shirota
  • 学会等名: 第19回日本がん免疫学会総会、第23回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター 伊藤謝恩ホール(東京)
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] IL-4 modulate the tumor microenvironment and response to (2015)
  • 著者名/発表者名: Shukuei Ito
  • 学会等名: 第19回日本がん免疫学会総会、第23回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター 伊藤謝恩ホール(東京)
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of TLR Agonists on the Differentiation and Function of Human Monocytic Myeloid-Derived Suppressor Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Oligodeoxynucleotides expressing Poly-G motifs promote anti-tumor activity through the up-regulation of IL-2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirota H
  • 学会等名: Keystone Symposia, Immune Evolution in Cancer
  • 発表場所: Wistler, Canada
• [学会発表] Intra-tumoral injection of CpG ODN induces the differentiation and reduces the immunosuppressive activity of MDSC (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirota H
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] R848 induces Human Myeloid Derived Suppressor Cells into Non-Suppressive M1-like Macrophages (2013)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター
• [学会発表] Title: Intratumoral injection of CpG oligonucleotides induces the differentiation and reduces the immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirota H
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [図書] Immunopotentiators in Modern Vaccines Second Edition, edited by Dr. Virgil Schijns and Dr. Derek O'Hagan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirota H and Klinman DM
  • 出版者: Life Science Academic Press/Elsevier.
• [図書] Inflammation / From Molecular and Cellular Mechanisms to the Clinic" (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirota H and Klinman DM
  • 出版者: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,
• [備考] #2 - Immunotherapy Using Modified Self Tumor Cells
  • URL: http://www.breastcancerstartupchallenge.com/2-immunotherapy-using-modified-self-tumor-cells.html
• [備考] Creating Start-up Companies around NCI Inventions
  • URL: http://ncifrederick.cancer.gov/about/theposter/content/creating-start-companies-around-nci-inventions