固形癌組織のclonal evolution, heterogeneityの解析

• 研究課題/領域番号: 25430111
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 主藤 朝也 九州大学, 大学病院, 助教 (50309803)
• 研究分担者: 谷内田 真一 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20359920)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: がんゲノム解析

研究概要

これまでの多くの研究で、正常大腸組織から大腸癌がどのような遺伝子変異等を受けて発生、成長するかはAdenoma-carcinoma sequenceをはじめとして様々な提言がなされ検証されてきた。また近年、TCGA等による大規模症例へのシークエンス研究により大腸癌の症例間における不均一性が明らかにされた。しかし一つの大腸癌の中での詳細な変異の広がりを見た研究はなく、実際に癌がどのような遺伝子変異を起こしながら進化し広がっていくかの詳細については謎が多い。本研究では3症例の大腸癌に対して、それぞれ原発巣10か所、原発巣10か所と転移巣3か所(1つの転移巣より)、原発巣20か所と転移巣1か所に分割し、エキソームシークエンスを行った。また転移巣の存在する2症例についてはSNP arrayを用いたcopy数解析、methylation arrayを用いたメチル化解析、expression arrayを用いた発現解析も行い、各データの統合解析も行った。この統合解析によって１症例内の癌の不均一性の詳細が明らかにした。各々のsampleの多数に病変について全エキソームシークエンスを行い、突然変異の同定をおこなった。多数の病変についての共起性を見ることで、全病変に共通する遺伝子を同定することができる。この遺伝子変異は癌発生初期から腫瘍全体に広がる前の親クローンになるまでの間に起こっており、腫瘍発生初期に重要な役割を担っている可能性が比較的高いと考えられるfounder変異はそれぞれ41個、48個、48個認め、全変異におけるfounder変異の割合はそれぞれ20.4%、28.6%、6.0%であった。1例はshared変異190個(19.7%)、unique変異718個(74.3%)という非常に多くのprogressor変異を持っており、20か所の原発巣それぞれで独自の深い進化を遂げていることがわかる。また他の2例についてもprogressor変異が7~8割を占めており、同じ腫瘍内でも多様な不均一性が存在することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Amplification of PVT-1 is involved in poor prognosis via apoptosis inhibition in colorectal cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sawada G, Kurashige J, Uchi R, Matsumura T, Ueo H, Takano Y, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Yamamoto H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 110 号: 1 ページ: 164-164
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of NEK2 by microRNA-128 methylation is associated with poor prognosis in colorectal cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Iwaya T, Sawada G, Kurashige J, Matsumura T, Uchi R, Ueo H, Takano Y, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Yamamoto H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 21 (1) 号: 1 ページ: 205-12
  • DOI: 10.1245/s10434-013-3264-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression of bone morphogenic protein 8B in the primary site, peripheral blood and bone marrow of patients with gastric cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mima K, Fukagawa T, Kurashige J, Takano Y, Uchi R, Ueo H, Matsumura T, Ishibashi M, Sawada G, Takahashi Y, Akiyoshi S, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Watanabe M, Ishii H, Mori M, Baba H, Sasako M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 6 ページ: 387-392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contrasting expression patterns of histone mRNA and microRNA 760 in patients with gastric cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwaya T, Fukagawa T, Suzuki Y, Takahashi Y, Sawada G, Ishibashi M, Kurashige J, Sudo T, Tanaka F, Shibata K, Endo F, Katagiri H, Ishida K, Kume K, Nishizuka S, Iinuma H, Wakabayashi G, Mori M, Sasako M, Mimori K.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 19 号: 23 ページ: 6438
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-3186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of COP1 expression determines poor prognosisin patients with gastric cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawada G, Ueo H, Matsumura T, Uchi R, Ishibashi M, Mima K, Kurashige J, Takahashi Y, Akiyoshi S, Sudo T, Sugimachi K, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 30 号: 4 ページ: 1971-5
  • DOI: 10.3892/or.2013.2664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microarray analysis reveals that high mobility group A1 is involved in colorectal cancer metastasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sawada G, Sato T, Kurashige J, Mima K, Matsumura T, Uchi R, Ueo H, Ishibashi M, Takano Y, Akiyoshi S, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Tanaka J, Kudo SE, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 30 号: 3 ページ: 1488-96
  • DOI: 10.3892/or.2013.2602
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHD8 is an independent prognostic indicator that regulates Wnt/β-catenin signaling and the cell cycle in gastric cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawada G, Ueo H, Matsumura T, Uchi R, Ishibashi M, Mima K, Kurashige J, Takahashi Y, Akiyoshi S, Sudo T, Sugimachi K, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 30 号: 3 ページ: 1137-42
  • DOI: 10.3892/or.2013.2597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paired related homoeobox 1, a new EMT inducer, is involved in metastasis and poor prognosis in colorectal cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sawada G, Kurashige J, Uchi R, Matsumura T, Ueo H, Takano Y, Akiyoshi S, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 109(2) 号: 2 ページ: 307-311
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-derived tenascin-C promotes the epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sawada G, Kurashige J, Matsumura T, Uchi R, Ueo H, Ishibashi M, Takano Y, Akiyoshi S, Iwaya T, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Yamamoto H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 33 ページ: 1927-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of PICT1 in patients of hepatocellular carcinoma with wild-type TP53. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi M, Kogo R, Shibata K, Ueo H, Uchi R, Matsumura T, Takano Y, Sawada G, Takahashi Y, Mima K, Kurashige J, Akiyoshi S, Iwaya T, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Suzuki A, Wakabayashi G, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: Supple 3: 号: S3 ページ: 537-544
  • DOI: 10.1245/s10434-013-2958-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plastin3 is a novel marker for circulating tumor cells undergoing the epithelial-mesenchymal transition and is associated with colorectal cancer prognosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokobori T, Iinuma H, Shimamura T, Imoto S, Sugimachi K, Ishii H, Iwatsuki M, Ota D, Ohkuma M, Iwaya T, Nishida N, Kogo R, Sudo T, Tanaka F, Shibata K, Toh H, Sato T, Barnard GF, Fukagawa T, Yamamoto S, Nakanishi H, Sasaki S, Miyano S, Watanabe T, Kuwano H, Mimori K, Pantel K, Mori M.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 号: 7 ページ: 2059
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-0326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of the expression of long non-coding RNA HOTAIR in primary hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi M, Kogo R, Shibata K, Sawada G, Takahashi Y, Kurashige J, Akiyoshi S, Sasaki S, Iwaya T, Sudo T, Sugimachi K, Mimori K, Wakabayashi G, Mori M.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 29(3) 号: 3 ページ: 946-50
  • DOI: 10.3892/or.2012.2219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laparoscopic surgery minimizes the surgical manipulation of isolated tumor cells leading to decreased metastasis compared to open surgery for colorectal cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyoshi S, Mimori K, Sudo T, Tanaka F, Shibata K, Mori M.
  • 雑誌名: Surg Today. 巻: 43 号: 1 ページ: 20-5
  • DOI: 10.1007/s00595-012-0389-0
  • NAID: 10031167959
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Mesenchymal Markers Vimentin and Fibronectin: The Clinical Significance in Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sudo T, Iwaya T, Nishida N, Sawada G, Takahashi Y, Ishibashi M, Shibata K, Fujita H, Shirouzu K, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: Epub 号: S3 ページ: 324-335
  • DOI: 10.1245/s10434-012-2418-z
  • 査読あり
• [学会発表] 胃癌におけるCD47発現の臨床学的重要性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 主藤朝也、高橋佑典、澤田元太、石橋正久、松村多恵、藏重淳二、美馬浩介、上尾裕紀、高野裕樹、内龍太郎、秋吉清百合、杉町圭史、白水和雄、三森功士
  • 学会等名: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] 食道癌におけるaCGHと発現アレイを用いた網羅的遺伝子解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 主藤朝也、澤田元太、高橋佑典、石橋正久、藏重淳二、美馬浩介、内龍太郎、藤田博正
  • 学会等名: 第68回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 宮崎市
• [学会発表] 胃癌におけるCD47発現の臨床学的重要性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 主藤朝也、藏重淳二、高橋佑典、澤田元太、上尾裕紀、高野裕樹、松村多恵、内龍太郎、上田正射、﨑村正太郎、江口英利、杉町圭史、白水和雄、三森功士
  • 学会等名: 第24回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 金沢市
• [学会発表] 胃癌症例におけるCD47の末梢血、骨髄の発現意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 主藤朝也、藏重淳二、高橋佑典、澤田元太、高野裕樹、内龍太郎、松村多恵、上尾裕紀、上田正射、江口英利、杉町圭史、白水和雄、三森功士
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 多発性の全身への転移をきたした骨肉腫コンポーネントをもつ癌肉腫の一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 主藤朝也、高野裕樹、高橋佑典、澤田元太、藏重淳二、松村多恵、上尾裕紀、上田正射、内龍太郎、﨑村正太郎、新田吉陽、江口英利、杉町圭史、白水和雄、三森功士
  • 学会等名: 第75回日本臨床外科学会総会
  • 発表場所: 名古屋市