癌におけるPTENリン酸化異常の分子機構とその役割の解明

• 研究課題/領域番号: 25430113
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 中畑 新吾 宮崎大学, 医学部, 助教 (80437938)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: NDRG2 / PTEN / リン酸化修飾 / ATL / PI3K/AKT / 低酸素応答 / 阻害剤 / SCYL2 / リン酸化 / 成人T細胞白血病 / AKT

研究成果の概要

NDRG2はATLを含む癌において発現低下し、PTENの抑制的なリン酸化(STT)亢進を介してPI3K/AKT経路の活性化に関わる。NDRG2は、PTENリン酸化を介して新規のPI3K経路の負のフィードバック制御因子として働く事を見出し、PI3K-SGK1-NDRG2経路がPI3K経路の活性化制御に重要である事を見出した。PTEN-STTをリン酸化するキナーゼ候補としてSCYL2を同定し、SCYL2の発現上昇がPTEN-STTリン酸化を誘導する事を見出した。ATL細胞におけるNDRG2発現低下は、低酸素環境下で持続的なAKT活性化を保つ事により、細胞増殖や生存に有利に働いている事を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of NDRG2 enhanced activation of the NF-κB pathway by PTEN and NIK phosphorylation for ATL and other cancer development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Fujii M, Iha H, Morishita K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 12841-12841
  • DOI: 10.1038/srep12841
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The loss of NDRG2 expression improves depressive behavior through increased phosphorylation of GSK3β. Cell Signal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Tamura T, Manachai N, Morishita K.
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 27 号: 10 ページ: 2087-98
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2015.07.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a complete human anti-human transferrin receptor C antibody as a novel marker of oral dysplasia and oral cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: 5.Nagai K, Nakahata S, Shimosaki S, Tamura T, Kondo Y, Baba T, Taki T, Taniwaki M, Kurosawa G, Sudo Y, Okada S, Sakoda S, Morishita K
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 3 号: 4 ページ: 18-26
  • DOI: 10.1002/cam4.267
  • 査読あり
• [雑誌論文] PP2A inactivation by ROS accumulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahata S, Morishita K.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 124 号: 14 ページ: 2163-5
  • DOI: 10.1182/blood-2014-08-594093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of NDRG2 expression activates PI3K-AKT signalling via PTEN phosphorylation in ATLL and other cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahata S, Ichikawa T, Maneesaay P, Saito Y, Nagai K, Tamura T, Manachai N, Yamakawa N, Hamasaki M, Kitabayashi I, Arai Y, Kanai Y, Taki T, Abe T, Kiyonari H, Shimoda K, Ohshima K, Horii A, Shima H, Taniwaki M, Yamaguchi R, Morishita K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: in press 号: 1 ページ: 3393-3393
  • DOI: 10.1038/ncomms4393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ATLにおけるNDRG2発現低下による低酸素応答の異常調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、齋藤祐介、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] ATLにおけるNDRG2発現低下による低酸素応答の異常調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、齋藤祐介、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、他
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Down-regulation of NDRG2 plays an important role in ATLL leukemogenesis via the PTEN-mediated PI3K/AKT signaling pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、齋藤祐介、新井康仁、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 44th International Society for Experimental Hematology Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] NDRG2はPI3Kシグナル伝達系の負のフィードバック因子として働く―低酸素ストレス抵抗性への関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、齋藤祐介、森下和広
  • 学会等名: 第２回HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所
  • 年月日: 2015-08-22
• [学会発表] PI3K系のフィードバックループにおけるNDRG2 Ser332のリン酸化は、PTEN脱リン酸化を誘導するPP2Aリクルートメントに必須である。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、新井康仁、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] ATLやその他のがんにおけるNDRG2発現低下はPTENリン酸化異常を来たし、PI3K/AKT経路を活性化させる。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、斎藤祐介、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] PI3K活性化はNDRG2リン酸化を促進させ、PTENの抑制的リン酸化の解除を誘導する。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、斎藤祐介、新井康仁、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] NDRG2 plays a pivotal role in ATLL leukaemogenesis by regulating the PTEN-mediated PI3K/AKT signalling pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shingo Nakahata, Tomonaga Ichikawa, Yusuke Saito, Yasuhito Arai, Tomohiko Taki, Masafumi Taniwaki, Kazuhiro Morishita
  • 学会等名: 16th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses.
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [学会発表] ATLにおけるNDRG2発現低下はPTEN不活性化に伴う恒常的なPI3K情報伝達系活性化を導く (2013)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、斎藤祐介、新井康仁、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館、札幌市教育文化会館
• [学会発表] 癌細胞におけるNDRG2の不活性化はPTENの恒常的なリン酸化を促し、PI3K/AKT経路の活性化を引き起こす (2013)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、斎藤祐介、新井康仁、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [図書] 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)発症の分子機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、森下和広
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨床 日本臨床社
• [図書] ATLL発症機構解析研究の進歩 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、森下和広
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 血液内科７１巻 科学評論社